[发明专利]泊沙康唑中间体的制备方法

说明书

本发明公开了一种泊沙康唑制备关键中间体POB的制备方法，首先，BP004b04与草酸成盐，得到POE；其次，POE与二叔丁基二碳酸酯在碱的存在下反应得到POP，POP进行重结晶；再次，POP与POK在碱的存在下反应得到POR，POR脱除叔丁基碳酸酯保护基后，得到POS；最后POS关环得到POB。通过本发明方法，得到的POB中，非对映异构体含量≤0.01％，且整条路线总收率较高。

技术领域

本发明属于医药领域，涉及泊沙康唑中间体，具体涉及泊沙康唑中间体的制备方法。

背景技术

近20年来，由于广谱抗菌药、皮质激素、抗癌药物和免疫抑制剂的广泛使用，以及艾滋病的流行，深部真菌感染已成为导致癌症、造血干细胞移植及一些免疫力低下的患者死亡的主要原因。但目前治疗深部真菌感染特别是曲霉病的治疗，现有的抗真菌药得不到满意的疗效，临床迫切需要开发一些新的高效、广谱、低毒的抗真菌药。

泊沙康唑(posaconazole，POS，商品名：Noxafil)是由德国先灵葆雅公司研制，2005年被欧盟和美国FDA批准上市。其抗真菌谱广，抗菌效力强，对曲霉菌和其他真菌都有杀菌作用，尤其是对多烯类化合物和其他三唑类耐药或侵袭性真菌感染有效。其结构式如下：

POB是合成泊沙康唑的重要中间体，其结构如下：

有关POB的合成，目前通用的方法主要为WO9633178所公开的方法，该方法的路线如下：

在该方法中，BP004b01与甲酰肼反应后，还原，再与POK反应后关环得到POB，整条路线步骤短，但M1反应得到M2的过程中，得到的非对映异构体会一直传递到最终产品POB中，使得POB的非对映异构体通过拆分或重结晶方法难以去除，非对映异构体杂质含量约为0.30-0.50％，影响POB的纯度，且收率低，整条路线总收率为6～8％。

该专利同时还披露了中间体M5的制备方法，有两条路线：

路线1：

上述路线中，会得到较多的M5的非对映异构体，M5为液体，高温下不稳定，用常规手段难以纯化。

路线2：

在该路线中，D-(+)-1-乙基-2-苄氧基丙基肼(BP004b04)用手性拆分试剂D-DBTA拆分，得到中间体M4，M4与二叔丁基二碳酸酯反应得到M5。其中，M4需要通过至少三次结晶，才能将异构体控制在1.2％。

本发明技术人员尝试利用WO9633178披露的中间体M5制备POB，路线如下：

但在该方法中，M4纯化后仍然存在1.2％的异构体，会一直传递到最终产品POB中，该方法得到的POB，通过以下常规方法纯化均不能得到理想效果：

通过上述常规纯化手段多次纯化后当总收率4.3-5.2％之间时，POB中非对映异构体杂质含量为0.36～0.60％之间。

发明内容

本发明提供了一种制备高纯度POB的的方法及关键中间体。该发明方法为：

(1)BP004b04与草酸成盐，得到POE；

(2)POE与二叔丁基二碳酸酯在碱的存在下反应得到POP，POP进行重结晶；

(3)POP与POK在碱的存在下反应得到POR；