[发明专利]苯并氮杂环类化合物及其制法和药物用途

说明书

本发明公开了式I化合物所示新的苯并氮杂环类化合物及其生理上可接受的盐，溶剂化物以及结晶形式，所述化合物的制备方法，含有所述化合物的药物制剂，以及所述化合物在治疗与人尿酸盐转运蛋白1(hURAT1)相关疾病如高尿酸血症、痛风等临床中的应用。

技术领域

本发明涉及通式I的新型苯并氮杂环类化合物，以及它们生理上可接受的盐。这些化合物在与高尿酸血症以及痛风的治疗过程中的用途，还涉及其用于治疗的方法，以及含有所述化合物的药物组合物。

背景技术

尿酸是人类体内嘌呤类化合物的最终代谢产物，同时也与多种疾病的发病机制相关。高尿酸血症是一种因嘌呤代谢障碍，使尿酸积累而引起的疾病,其临床治疗主要有抑制尿酸生成和促进尿酸排泄两种途径。约90％的高尿酸血症与体内肾小管对尿酸的清除减少有关，随着尿酸盐转运蛋白1(urate transporter 1,URAT1)抑制剂雷西纳德(Lesinurad)在2015年底的上市，使得URAT1成为开发新型抗高尿酸血症药物的重要靶点。

统计显示，高尿酸血症及其引发的痛风已成为世界上仅次于糖尿病的第二大代谢性疾病。近年来，随着我国人们生活水平的提高，高尿酸血症和痛风的发病率也呈逐年上升趋势，给社会和家庭带来沉重负担。

由于高尿酸血症的主要诱因是体内尿酸增多，因此有效地降低体内尿酸水平，是治疗高尿酸血症的关键。降低体内尿酸水平的主要途径包括抑制尿酸生成和促进尿酸排泄，因此，临床上使用的降尿酸药物主要分为两类，即抑制尿酸生成的黄嘌呤氧化酶(Xanthine oxidase,XO)抑制剂(别嘌呤醇、非布索坦、托匹司他等)及促进尿酸排泄的人尿酸盐转运蛋白1(hURAT1)抑制剂(丙磺舒、苯溴马隆、雷西纳德等)，通过抑制肾小管中尿酸的重吸收，增加尿酸的排出，从而降低血尿酸水平。在2015年底上市的hURAT1抑制剂Lesinurad(雷西纳德)，证明了URAT1可以成为开发新型抗高尿酸血症药物的重要靶点。目前已上市的URAT1抑制剂的种类有限且存在活性偏低、需要联合用药或毒副作用较大等问题，因此亟需研制新的高效低毒的URAT1抑制剂。

本发明旨在提供一种新的苯并氮杂环类化合物，其具有较高的URAT1抑制活性，可用于治疗高尿酸血症以及高尿酸血症引起的痛风和其他相关疾病。

发明内容

本发明的目的在于提供一种式I所示的新型苯并氮杂环类化合物。

本发明的另一目的在于提供一种制备式I所示的苯并氮杂环类化合物及其类似物的方法。

本发明的又一目的在于提供式I所示的化合物在制备hURAT1抑制剂中的应用，以及在制备预防或治疗高尿酸血症或痛风的药物中的应用。

为了完成本发明的目的，本发明采用如下技术方案：

其中，R₁选自氢、C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷氧基、卤素、取代或未取代的苯基，取代基选自卤素、C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷氧基；X选自氧或碳原子；n为0或1；A为共价键或羰基；R₂选自氢或C₁-C₃烷基；Y选自氧、碳或氮原子；R₃选自COR₄或SO₂R₄，R₄选自C₁-C₃烷基、三氟甲基或吡啶基；或R₃选自CR₅R₆COOH或CR₅R₆CH₂COOH，R₅及R₆独立地选自氢、C₁-C₃烷基。