[发明专利]一组脉管畸形相关的生物标志物及相关检测试剂盒

说明书

本发明涉及生物技术领域，特别是涉及一组生物标志物及相关检测试剂盒。本发明提供用于检测TEK基因或其活性片段中Q346P突变的物质、用于检测MMP9基因或其活性片段中Q279R/R574P突变的物质、用于检测FLT1基因或其活性片段中Y1213Y突变的物质、和用于检测TNFAIP6基因或其活性片段中X278X突变的物质的组合在制备试剂盒中的用途，所述试剂盒用于诊断脉管性疾病和/或评估脉管性疾病风险。而本发明所提供的生物标志物可以避免全基因组测序，大大节约了需要的测序数据量，具有优良的检测敏感性和特异性，且成本低、深度高、对相关突变的检测更加准确。

技术领域

本发明涉及生物技术领域，特别是涉及一组脉管畸形相关的生物标志物及相关检测试剂盒。

背景技术

静脉畸形(Venous Malformation，VM)是一种常见的先天性血管发育异常，人群发病率约1％，其中近40％位于头面部。该疾病自患者出生起即发病，无法自行消退，会随年龄增长而逐渐进展加重，轻则影响美观，重则引起出血、感染、肿胀、疼痛、窒息等，甚至导致严重的功能性损害或死亡。其中，部分患者可呈家族遗传性，而家族遗传性静脉畸形的病变形式更为多样、位置多变、范围更广，给患者的家庭和社会生活造成极大的困扰和负担。

在多型先天发育性脉管畸形中，静脉畸形属于最常见的低流速型脉管畸形，临床表征及部位存在多样性，既可单发也可多发，好发于头面部的颊、唇、颈、舌、腭等部位，深在可无明显皮肤及黏膜颜色改变，而浅表病损可呈蓝色或紫色，当哭闹或头低于心脏平面时，局部病损区会明显肿胀充血，体位恢复后则恢复原状，即体位实验阳性。在组织病理学方面，静脉畸形的多存在管壁发育异常，见大量大小不一的血窦样改变，血窦局部主要表现为平滑肌-弹力膜层菲薄且分布不均，血管管腔因此呈现持续的非生理性扩张。多数静脉畸形患者会处于一个自发性血栓形成和血栓溶解的循环中，部分血栓会继续发展钙化，演变为静脉石。

目前，针对静脉畸形的治疗主要是以硬化剂的局部注射治疗为主，多数患者可通过该治疗方案得以缓解，但该疗法难以彻底改变异常的管腔形态及组织内部的遗传缺陷，因此，该治疗方法存在复发率高、病损范围缩小不理想、病变难以根治的困扰，硬化效果不佳或弥漫性静脉畸形患者更因终生治疗而承受了巨大的经济及精神压力。由于该疾病的发生、发展机制尚不明确，对于相关机制的深入探索具有十分重要的临床及科研意义。

随着人类基因组计划的完成，作为先天发育性疾病，针对以静脉畸形为代表的多种脉管畸形，致病基因的研究和探寻也在不断开展，定位克隆、定位候选克隆、基因表达谱研究、候选基因分析、家系分析等研究也在逐步开展，这些对于发现复杂疾病关联基因发挥了重要的作用。新近发展的以第三代DNA多态位点——单核苷酸多态位点(Singlenucleotide polymorphism，SNP)为标记的基于全基因组的关联研究策略，利用多态位点SNP在基因组中分布广、密度高、易于分型的特点，对于鉴定复杂疾病的关联基因及相关突变具有巨大的潜力，通过连锁或关联分析定位相关突变后，在早期预测、早期预防、早期诊断、早期治疗方面具有很高的应用价值，而高通量测序也大大加快了相关突变的鉴定。但是，由于人类基因组的大小约为3Gb，全基因组测序更是高达90Gb，巨大的数据量必然导致了高昂的测序成本，进而导致相关测序工作的推广应用受到了极大限制，同时，受限于测序的成本和数据量，全基因组测序也难以达到很深的测序深度。因此，基于相关既有的遗传研究成果，设计靶向针对特定基因进行高深度的准确测序产品具有重要的远期应用前景。