[发明专利]抑制HIPK1基因表达的应用

说明书

本发明涉及一种抑制HIPK1基因表达在制备治疗病理性心肌肥厚和心力衰竭中的应用。本发明通过蛋白免疫印迹法发现在细胞水平的苯肾上腺素诱导的心肌细胞病理性肥大和动物水平的主动脉弓缩窄术诱导的心力衰竭模型中HIPK1表达明显升高，而抑制HIPK1的表达有抑制病理性心肌肥厚、治疗心力衰竭的作用。据此，可将HIPK1应用于病理性心肌肥厚和心力衰竭的诊断或开发抑制病理性心肌肥厚和心力衰竭的药物。

技术领域

本发明涉及一种抑制HIPK1基因表达在制备治疗病理性心肌肥厚和心力衰竭药物中的应用。

背景技术

高血压、冠心病、心肌病等可诱发病理性心肌肥厚，主要表现为心脏增大伴心肌细胞丢失和纤维化增加，最终导致心室重塑、心力衰竭、甚至死亡。心力衰竭是众多心血管疾病发展的终末阶段，心肌缺血、血流动力学负荷过重、炎症等任何原因引起的心肌损伤，均可造成心肌结构和功能的变化，进而导致心室泵血和（或）充盈功能低下。目前临床上使用的β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂及醛固酮受体拮抗剂等，可以有效改善心力衰竭患者的症状和生活质量，延缓心力衰竭的发展。但是，心力衰竭患者的患病率和死亡率仍在持续上升，且五年生存率低，心肌肥厚和心力衰竭的发生机制和治疗策略一直是心血管研究领域的重要课题。

近年来，心力衰竭的治疗已从利尿、强心、扩血管等短期血流动力学/药理学措施，转而以神经内分泌调控为主的长期、修复性的策略，目的是改变衰竭心脏的生物学性质。心力衰竭的外科治疗也出现了许多新技术，例如：冠状动脉搭桥、瓣膜修复、置换等手术，心脏功能衰减已经不是外科手术的禁区。然而，心力衰竭患者的五年生存率仍然较低，三分之一的患者在诊断一年内死亡。目前对于心力衰竭的治疗，临床上没有特效药物，大部分药物在缓解心力衰竭症状的同时具有不可避免的毒副作用。综上，从分子水平寻找到诊断病理性心肌肥厚和心力衰竭的指标与干预靶点具有重要的临床意义。

非编码RNA在基因表达中的调控作用越来越受到重视，具备多样化的功能，参与调控了几乎所有的基因表达。微小RNA是一大类长度约22个碱基的非编码RNA，主要通过作用于靶基因的3’端非翻译区（3’UTR），降低靶基因mRNA的稳定性或抑制其翻译，在转录后水平负调控靶基因的表达。微小RNA在心脏生理和心血管病中的作用已受到广泛关注。本团队前期研究发现微小RNA-222在运动诱导的生理性心肌肥厚中显著上调，进一步的功能学实验证实微小RNA-222具备抵抗病理性心肌肥厚和心力衰竭的作用，主要通过调控下游的HIPK1、HIPK2、P27和HMBOX1分子，相关研究工作已发表于Cell Metabolism杂志。此研究提示介导运动诱导的生理性心肌肥厚的分子将有望成为阻断病理性心肌肥厚和心力衰竭的潜在干预靶点。在该研究中发现HIPK1是微小RNA-222的一个靶基因，在心肌特异性过表达微小RNA-222的小鼠心脏中表达下调。目前尚无其他关于同源结构域相互作用蛋白激酶1（HIPK1）对病理性心肌肥厚和心力衰竭诊断与治疗的发明。

发明内容

本发明的目的之一在于提供一种抑制HIPK1基因表达在制备治疗病理性心肌肥厚药物中的应用

本发明的目的之二在于提供一种抑制HIPK1基因表达在制备治疗心力衰竭药物中的应用。

所述的心力衰竭为：急性心力衰竭、慢性心力衰竭。

所述的病理性心肌肥厚为：高血压、冠心病诱发的病理性心肌肥厚。

该发明中HIPK1是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族中高度保守的一员。HIPK1是一种重要的转录调控因子，可以在细胞核内通过磷酸化同源结构域转录因子的羟基团，抑制RNA聚合酶II相关的转录因子，从而抑制信使RNA（mRNA）和小RNA前体的转录。在氧化应激、DNA损伤、缺氧、感染、代谢异常等不同条件的刺激下，HIPK1参与调控细胞的生长、分化、增殖、凋亡等生物学行为。该发明中用于抑制HIPK1基因表达是一段保守的核苷酸序列，其特征在于该所述的sh-HIPK1核苷酸序列为：