[发明专利]一种利用膜乳化法制备聚酯类有机高分子微球的方法

说明书

本发明提供了一种利用膜乳化法制备聚酯类有机高分子微球的方法，涉及医疗器械和药物制备领域，较之现有技术，本发明制备的微球粒度分布更窄、制备方法更简单直接、收率更高。本发明将聚酯类有机高分子材料溶于有机溶剂中为油相。将一定量的促渗透剂、表面活性剂、成膜剂、增稠剂中的一种或一种以上溶于水中，为水相。利用聚酯类有机高分子材料不溶于水的特性，施加压力将油相溶液从膜管的一面挤出另一与水相接触的面，挤出的油相液滴在水相中固化，经过固液分离、干燥得到粒径符合临床要求的微球。通过本发明制得的聚酯类有机高分子聚合物微球可以用于美容、医疗等行业。

技术领域

本发明涉及医药制备领域，具体涉及一种利用膜乳化法制备聚酯类有机高分子微球的方法。

背景技术

随着人年龄增长或受疾病影响，人体的肌肉和胶原蛋白组织会产生不同程度的功能性退化，造成胃液返流、尿失禁、皮肤凹陷等问题，由此人们发明了多种填充剂来填补凹陷的皮肤或通过异物刺激肌肉和胶原蛋白的再生长，比如牛胶原蛋白、玻尿酸等。但随着时间的推移，人们发现这些填充剂不是填充效果维持不长.为此,人们又用生物体内不可降解的材料,如聚乙烯醇(PVA),聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)等制成微球作为填充剂，但这些材料在生物体内留存时间达长后，后释放有害物质，或引发一系列的副反应，危害机体健康，人们盼望某种对人体组织友好又可降解的材料来替代。生物可降解的高分子材料应运而生，该类型的材料对人体无毒无排斥反应，而且可以随着人体代谢降解慢慢排出体外，这一过程可以根据需要调节材料的分子量等参数，使降解时间从1周到长达数年不等。聚己内酯，英文名为Polycaprolactone，简称PCL；聚乳酸，英文名为Poly lactide简称PLA，左旋聚乳酸，英文名为Poly L-lactide，简称PLLA；丙交酯-乙交酯共聚物，英文名为Poly(lactide-co-glycolide)，简称PLGA，就是该种材料的优秀代表，属于聚酯类，其分子量与歧化度随起始物料的种类和用量不同而异。这些材料在体内与生物细胞相容性很好，细胞可在其基架上正常生长，并可降解成CO2和H2O。为了便于注射植入我们通常把这类型的材料加工成球形，可以平滑的通过针头进行注射。由于人体吞噬细胞的存在这种球形的直径要至少达到20微米以上，但也不能过大，过大容易堵塞针头甚至引起皮肤破裂。我们一般要求粒径在30-80微米。

目前世界上制作医药领域可降解有机聚合物微球的工艺主要有三种，微射流法、高速均质乳化法和喷雾干燥法。微射流法和离子交联法主要用于纳米微球的制备，作为填充剂使用的微球有一定粒径要求；喷雾干燥法制得的微球大小不均，微球易粘连，更重要的是成本高，极少用于大生产。最常采用的是高速均质乳化法，利用该类均聚物不溶于水溶于有机溶剂的性质，我们将溶解的高分子均聚物分散到水中，再将其中的有机溶剂挥发，经过固液分离、干燥得到微球。

高速均质乳化法用来制备粒径小的微球，如2～3μm的微球，是没有问题的。如CN105232474A制备微球，在珠子辅助的乳化下，使用常规的低速搅拌器，如磁力搅拌器，即可达到很好的乳化分散效果，结合简单的差速离心方法，可获得粒径均匀的PLGA微球。但是2～3μm的微球在生物体内很容易随组织液流走，或被巨噬细胞吞噬。因此，有些产品，如皮肤填充剂Ellanse，规定了产品的粒径范围为25～55μm，这对高速均质乳化法是一个难题，虽然筛分也能达到要求，但收率会大大下降。发明CN201410177510也是采用的这种方法，发明人将溶解的PCL加入到快速搅拌的水中，形成乳化液，得到微球。该方式最大的问题是收率低，快速机械搅拌分散的微球粒径分布过宽，要得到30-80微米的微球需要筛分，收率低且不稳定。

日本的spg膜乳化法是另一种乳化-溶剂挥发法，该方法是通过一定孔径的膜管对乳化的微粒粒径进行控制，这就使得符合粒径分布要求的微球的量提高了数倍，由于刚乳化完的微球表面容易粘连，搅拌条件下往往粘结成块，在一些应用实例中发明人使用很高的沉降罐使得微球在水中慢慢沉降时候固化。但是这种应用是很难在实际生产中大规模使用，一些固化时间长的材料根本不适用。

发明内容