[发明专利]一种小分子抑制剂AZIN53及其在制药中的应用

说明书

本发明提供一种小分子抑制剂AZIN53，该小分子抑制剂的结构式为：本发明所述的小分子抑制剂AZIN53可以应用于制备抑制抗酶抑制因子的药物，AZIN53可以抑制人前列腺癌PC3细胞增殖，降低细胞内ODC蛋白及多胺含量，改变PC3细胞生长周期，同时诱导PC3细胞发生凋亡。

技术领域

本发明涉及生物医药领域，具体涉及一种小分子抑制剂AZIN53及其在制药中的应用。

背景技术

多胺是细胞生长和发育的基本调节剂，对多胺代谢的精密调控为正常生命活动所必需。研究发现，多胺代谢失调与多种疾病，包括癌症、炎症、动脉粥样硬化、中风、肾衰竭和糖尿病等的发生与发展密切相关。细胞的快速分裂高度依赖于细胞内的多胺含量，由此肿瘤细胞中的总多胺含量也显著性高于正常细胞。研究发现，细胞内多胺水平升高能促进肿瘤生长和侵袭转移，而降低多胺含量则能抑制肿瘤细胞增殖，由此调控多胺代谢途径已经成为肿瘤防治的重要手段。

在正常生理条件下，细胞内多胺含量受复杂的合成、分解代谢及转运机制所调控，由于多胺合成代谢限速酶ODC在控制细胞内多胺含量中发挥最重要的作用，因而对该酶调控的研究也最为深入。抗酶(antizyme,AZ)是细胞内天然存在的ODC抑制因子，它通过双重效应影响细胞内的多胺水平：(1)与ODC结合形成杂二聚体并加快其降解，由此封闭ODC活性和降低细胞内多胺合成；(2)与细胞膜上的多胺转运载体结合，由此抑制细胞外环境中的多胺向细胞内转移。细胞内的AZ活性同时又受另一种因子，抗酶抑制因子(antizymeinhibitor,AZIN)的调节，AZIN以更高的亲和力与AZ形成杂二聚体，由此竞争性释放被AZ捕获的ODC并恢复其活性。此外，细胞内多胺含量是影响AZ活性的另一重要因素，高多胺浓度能通过诱发一种特殊的移码翻译机制而合成功能性AZ蛋白分子。因此，细胞内存在一种以AZ-AZIN为核心的ODC调控网络，是理想的多胺调控分子靶点。

细胞水平上的研究发现，以二氟甲基鸟氨酸(difluoromethylormithine,DFMO)为代表的ODC抑制剂能通过封闭ODC活性而耗竭细胞内多胺，由此抑制肿瘤细胞增殖并诱发肿瘤细胞凋亡。但将这些直接靶向ODC的抑制剂作为抗肿瘤药物用于临床却疗效不佳，究其原因，一是这些药物需要高剂量使用，由此带来病人难以承受的副作用，二是当细胞内的多胺合成受到抑制后，细胞外环境中的多胺能通过细胞膜上的多胺转运载体(polyaminetransport)进入细胞而代偿细胞内由合成抑制引起的多胺含量下降。由此，探索新的能抑制ODC活性的方法和途径，成为该领域的研究热点，具有重要的临床意义和应用前景。

发明内容：

本发明的目的，是以ODC调控网络中的AZ和AZIN为分子靶点，运用计算机辅助药物设计技术设计和筛选一种AZIN抑制剂，干扰AZ-AZIN的相互作用，降低细胞内ODC和多胺的水平，可以用于制备治疗肿瘤的药物。

为实现上述目的，本发明的技术方案为：

一种AZIN抑制剂，命名为小分子抑制剂AZIN53，其具体结构式为：

所述的小分子抑制剂AZIN53在制备抑制抗酶抑制因子的药物中的应用。

所述的小分子抑制剂AZIN53在制备抑制人前列腺癌的药物中的应用。

进一步，所述的药物是抑制人前列腺癌PC3细胞生长繁殖的药物。

本发明提供了一种抑制抗酶抑制因子的小分子抑制剂AZIN53，可用于制备治疗肿瘤疾病的药物，能够有效干扰AZ和AZIN蛋白之间的相互作用，加速ODC的降解，从而降低细胞中ODC蛋白的含量，能够干扰细胞多胺代谢，能显著抑制PC3细胞的生长，该小分子抑制剂AZIN53在制药中的应用具有重要的临床意义和应用前景。

附图说明

图1为筛选AZIN小分子抑制剂的药效团模型。