[发明专利]一种解析大黄酸对肾间质纤维化疗效的定量网络药理学模型构建方法

说明书

目前网络药理学主要聚焦在药物与靶点及通路分子网络间静态的、定性的表征，未体现药物浓度差异与机体细胞分子网络、细胞‑细胞间通讯网络及细胞形成组织多层次、高维度的交互生命过程。发明人提出定量网络药理学模型来表征药物浓度差异与多尺度生物网络动态的、定量的调节过程。首先基于质量守恒、希尔定律和米氏方程，应用微分、偏微分方程等首次构建了疾病的细胞内分子通路及分子‑细胞‑组织多尺度的网络动力学模型，模拟病理进程。再根据酶促动力学原理，构建了药物干预的多尺度网络动力学模型，模拟药物在不同浓度、作用于单靶点/多靶点及不同病理阶段下对多尺度网络的干预。由此，解析大黄酸对肾间质纤维化疾病网络的动态、定量的调节。

技术领域

本发明涉及医药领域，尤其涉及一种解析大黄酸对肾间质纤维化疗效的定量网络药理学模型构建方法。

背景技术

网络药理学是一门将生物网络与药物作用网络整合，并分析药物与网络节点或网络模块的关系的学科。其由传统意义上，寻找药物单一靶点转向综合网络分析，强调药物对整体疾病网络的协同调节，从而超越了单靶点思想的束缚。

目前网络药理学的研究思路通常分为两类：一是根据公共数据库和公开发表的已有数据，建立特定药物作用机制网络预测模型，预测药物作用靶点，从生物网络平衡的角度解析药物作用机制；二是利用各种组学以及高通量技术，采用生物信息学手段分析和构建药物-靶点-疾病网络，建立预测模型，进而解析所研究药物的网络药理学机制。

但现有的技术中仍存在许多不足，例如：现阶段药物扰动的生物网络仍停留在细胞分子通路网络的定性表征，未反映多层次、高维度的交互生命过程；此外，目前研究主要聚焦在药物对静态生物网络的定性扰动，鲜见药物对动态生物网络的扰动；还有，目前网络药理学研究未反映药物浓度差异对疾病生物网络的影响，难以体现药物在临床上发挥疗效的强度及可能的不良反应。总之，目前的网络药理学主要聚焦在药物对分子通路网络的静态、定性的调节，未体现药物浓度差异对生物网络(受体或通道→细胞→器官(组织)→整体)在空间和时间维度动态的、定量的调节。

大黄酸是一类常用于治疗慢性肾病的药物。大黄酸对肾小管间质纤维化的治疗首先是针对分子通路的调控，再传递到细胞水平，通过抑制细胞异常表型的激活，最终表现为组织和器官水平的修复。作为一个多靶点的成分，大黄酸作用靶点的生物网络是复杂的，而复杂生物网络的调控与细胞表型改变、组织和器官的变化密切相关的。因此，系统地研究大黄酸干预疾病网络的响应对于肾间质纤维化的治疗具有重要意义。

发明内容

本发明提供了一种解析大黄酸对肾间质纤维化疗效的定量网络药理学模型构建方法，不仅阐述了定量药理学的原理和方法，还建立了药物干预疾病的定量和动态网络药理学模型。

一种解析大黄酸对肾间质纤维化作用效果的定量网络药理学模型构建方法，包括以下步骤：

S1、构建小管上皮细胞和成纤维细胞的细胞内分子信号通路网络，构建包括小管上皮细胞、巨噬细胞、成纤维细胞和肌成纤维细胞的多尺度网络。

S2、根据步骤S1中得到的所述多尺度分子网络，通过质量守恒定律、米氏方程和希尔方程构建ODE 方程，进行分子尺度的网络模型模拟。

S3、细胞和组织尺度模型的模拟：该模拟基于ABM规则实现，通过设置主体的细胞特异性规则来模拟细胞与细胞之间的交互。

细胞行为的动力学模拟过程为：首先一个细胞感知到周围环境中的刺激，继而将刺激信号传递到细胞内分子网络并调整细胞行为；

其次由系统计算出相应细胞行为对应的概率P再生成一个随机数r∈(0,1)，若r≤P，则发生相应的细胞行为；

在组织水平上，当细胞外基质的浓度达到阈值，则产生瘢痕。

S4、细胞外尺度模型的模拟：基于PDE方程模拟细胞外环境中的分子随时间的浓度变化，优选的，细胞外环境中的分子包括TGF-β1、MCP-1、ECM以及MMP。