[发明专利]克氏综合征的遗传标记物和其应用

说明书

本发明提供了诊断男性受试者的后代患有克氏综合征的风险的方法，其包括检测遗传标记USP26。男性受试者的年龄越大，后代患有克氏综合征越高。本发明还提供了诊断男性受试者的后代患有克氏综合征的风险的试剂盒和仪器。

技术领域

本发明涉及分子生物学和疾病诊断和治疗领域。具体的，本发明涉及克氏综合征的遗传标记物和使用所述遗传标记物诊断或治疗克氏综合征的方法和试剂盒。

背景技术

克氏综合征(Klinefelter's syndrome，KS)或称XXY、47XXY综合征，是以47XXY核型为特征的，男性有两条或两条以上的X染色体所导致的疾病。克氏综合征是男性中最常见的染色体畸变，约500至1,000个男性中就有一个受到影响。KS的主要症状和体征包括小而坚固的睾丸，男性乳房发育症，高促性腺激素性腺机能减退，无精子症，透明化少精症，生精小管纤维化等。克氏综合征患者不可避免地存在不孕症，在不育男性中克氏综合征患病率高达3％-4％，在无精子症患者中高达10％-12％。KS的几种合并症也已有报道，包括代谢紊乱，对某些肿瘤的形成和某些心理社会问题的易感性。由于克氏综合征患者的临床表现可能与正常男性相似，因此存在严重的诊断不足问题。

自从Harry Klinefelter于1942年首次描述克氏综合征以来，大量的研究试图揭示KS起源的致病机制。在克氏综合征中存在额外的X染色体，可能是由于在母体卵子发生的减数分裂I或减数分裂II期间，或在父本精子发生的减数分裂期间的染色体不分离造成的。母亲高龄是克氏综合征唯一的循证风险因素，这也是其他常染色体三体性的重要病因。但这种影响仅限于源自MI的一部分病例，而源于母亲MII的病例似乎与产妇年龄无关。已发现KS中的父系因子似乎有显着差异。另外，KS被认为不是遗传性的，而是在减数分裂期间随机发生的。到目前为止，尽管克氏综合征已被发现和研究超过70年，但是KS起源的分子机制从未真正阐明过。

因此，本领域还需要对克氏综合征的分子机制做更多的研究，以及需要新的诊断以致治疗的方法和试剂盒。

发明内容

本发明提供了一种克氏综合征的遗传标记物和其用于诊断受试者后代患有克氏综合征的风险的用途。具体的，本发明首次通过对克氏综合征患者进行了研究，确定USP26突变是克氏综合征其中一种发生的根源。在可育男性中，USP26变异增加了XY非整倍体精子的比例，从而增加了产生KS后代的风险。由此，本发明提供了克氏综合征的遗传标记物，以及使用所述遗传标记物来诊断受试者后代患有克氏综合征的风险的方法和用于该诊断方法的仪器和试剂盒。

具体的，本发明提供了诊断受试者的后代患有克氏综合征的风险的方法，其包括检测受试者的遗传标记，所述遗传标记为USP26。在本发明的其中一个方面，所述受试者为男性受试者。所述方法中包括选择男性受试者的步骤，或者包括分辨待测样本是否为来自男性的样本的步骤。在本发明的其中一个方面，提供了USP26在用于制备诊断受试者的后代患有克氏综合征的风险的试剂盒中的用途。

本发明中，“受试者的后代患有克氏综合征的风险”是指受试者，特别是男性受试者产生的后代出现克氏综合征的概率。所述风险还包括不同年龄的受试者产生的后代患有克氏综合征风险的程度。在本发明的其中一个方面，年纪越大的受试者产生的后代患有克氏综合征风险程度越高，因此需要获知或考虑受试者的年龄因素。

本发明中，“遗传标记物”是指成为判断受试者的后代患有克氏综合征的遗传因素的标记。本发明的遗传标记包含基因和所述基因编码的蛋白。蛋白遗传标记还可涉及蛋白的量和蛋白的活性的变化。基因遗传标记包括基因组的部分变异或单点突变。这些突变可影响对应蛋白产物的产生的量或活性变化。本领域的技术人员可根据本发明的教导，利用本领域已知的技术手段发现和验证哪些基因突变影响对应蛋白产物的产生的量或活性变化，乃至导致后代患有克氏综合征。