[发明专利]ROS产生剂和氧化响应抗肿瘤前药共载胶束及其应用

说明书

本发明属于药物制剂新辅料和新剂型领域，涉及ROS产生剂和氧化响应抗肿瘤前药共载胶束及其应用，具体涉及包括单硫键桥连的氧化响应小分子紫杉醇前药，还涉及ROS产生剂拉帕醌和紫杉醇前药共载胶束的构建，以及其在药物传递中的应用。本发明所述的共载胶束为氧化响应小分子抗肿瘤前药与ROS产生剂制备的共载胶束，所述的共载胶束包含氧化响应小分子前药、ROS产生剂、两亲性聚合物，各组分的重量比为氧化响应小分子前药：ROS产生剂：两亲性聚合物＝23：4：73‑14：14：72。本发明优选拉帕醌和紫杉醇‑亚油酸前药的共载胶束。本发明的共载胶束具有载药量高、稳定性好、毒副作用低和肿瘤部位特异性快速释药的特点，从而提高了抗肿瘤活性。

技术领域

本发明属于药物制剂新辅料和新剂型领域，涉及ROS产生剂和氧化响应抗肿瘤前药共载胶束及其应用，具体涉及包括单硫键桥连的氧化响应小分子紫杉醇前药，还涉及ROS产生剂拉帕醌和紫杉醇前药共载胶束的构建，以及其在药物传递中的应用。

背景技术

肿瘤作为一种严重威胁人们生命的疾病，其治疗方法已成为众多科研工作者致力于研究的课题。其中，化疗是肿瘤治疗中最常用和最有效的策略之一，尤其是对于那些不能通过手术切除和转移扩散的肿瘤。然而施用化疗药物消灭肿瘤细胞的同时，会杀伤正常组织细胞，不但给患者带来难以承受的毒副作用，而且往往导致化疗失败。例如紫杉醇(Paclitaxel,PTX)作为一线化疗药在临床上被广泛用于治疗非小细胞肺癌和乳腺癌等。但是市售的溶液剂泰素(Taxol)使用聚氧乙烯蓖麻油和乙醇作为增溶剂和助溶剂，会引起很严重的辅料相关的毒副作用，极大地限制了其在临床上的应用。因此，如何改善化疗药物的不良性质并提高递送效率是临床上亟待解决的难题。

近年来，前体药物和胶束技术在药物传递领域的广泛应用极大地丰富了抗肿瘤药物的递送策略，且已经有多个制剂成功上市，如伊立替康(SN-38前体药物)，紫杉醇胶束，多西他赛胶束等。前体药物本身没有生物活性或活性很低，经过体内代谢后变为有活性的物质。前药策略可以通过巧妙的结构修饰来改善化疗药物的不良性质，胶束给药系统可以控制药物的释放，增加药物的细胞摄取，延长化疗药物在体内的循环时间，并能够通过实体瘤的高通透性和滞留效应提高药物在肿瘤部位的蓄积，进而提高抗肿瘤效果，降低毒副作用。在此基础上，基于小分子前体药物的胶束药物递送系统将前体药物和胶束技术的优点结合到一起，以其载药量高、稳定性好、毒副作用低等优势，已成为近几年化疗药物递送研究的热点。

不论是前药还是胶束递药系统，智能触发药物在靶部位的选择性释放对于制剂的有效性和安全性都非常重要。醌氧化还原酶1作为体内一种重要的Ⅱ相反应酶，通过双电子还原反应参与机体内外源性物质代谢，在催化醌类物质代谢的同时产生活性氧提高了细胞内的氧化应激水平。与正常细胞相比，醌氧化还原酶1在多种肿瘤细胞中高度表达，如今利用肿瘤细胞中高表达的醌氧化还原酶1递送化疗药物调节肿瘤内的氧化还原微环境得到了研究者们的广泛关注。

发明内容

本发明所解决的技术问题是提供一种单硫键桥连的氧化响应抗肿瘤前药，并将该前药用于与ROS产生剂共载胶束的制备，制备的共载胶束具有载药量高、稳定性好、毒副作用低和肿瘤部位特异性快速释药的特点，进而提高了抗肿瘤活性。

本发明通过以下技术方案实现上述目的：

本发明通过设计和合成氧化响应小分子抗肿瘤前药以及酯键直接相连的对照前药，与ROS产生剂制备共载胶束，探讨肿瘤细胞中高表达的NQO1酶催化ROS产生剂产生ROS对共载的氧化响应前药释放、细胞毒性、药代动力学以及药效学产生的影响，为开发肿瘤微环境智能响应型药物递送系统提供了新的策略和更多的选择，满足了临床中对高效化疗制剂的迫切需求。

本发明所述的氧化响应抗肿瘤前药，为含有单硫键、单硒键、酮缩硫醇键、硼酸酯键等氧化响应桥联的抗肿瘤药的前体药物，优选为含有单硫键的抗肿瘤前体药物。