[发明专利]用于肾损伤和肾衰竭的诊断和预后的方法和组合物

说明书

本发明涉及用于肾损伤和肾衰竭的诊断和预后的方法和组合物。本发明的目的是提供通过使用调节细胞周期的化合物治疗受试者来保护所述受试者免受急性肾损伤的方法和组合物。调节细胞周期可以包括诱导G₀/G₁细胞周期停滞，和/或诱导细胞周期进程。如下所示，即使单独施用诱导G₀/G₁细胞周期停滞的化合物也可以保护受试者免受AKI，并且可以在已知对肾脏有害的各种治疗或病状之前预防使用或之后作为治疗使用，接着任选地解除停滞。一旦AKI开始，细胞周期进程可被诱导以增加损失和损坏的细胞的替换。

本申请是申请日为2014年12月3日、申请号为2014800736390(PCT/US2014/068337)、发明名称为“用于肾损伤和肾衰竭的诊断和预后的方法和组合物”的发明专利的分案申请。

本申请要求于2013年12月3日提交的美国临时专利申请号61/911,406的优先权，其全文以引用方式并入本文。

关于联邦政府赞助研究的声明

本发明在国家心肺和血液研究所(NHLBI)资助号R01HL080926的政府支持下完成。政府对本发明具有一定的权利。

发明背景

以下对于发明背景的论述仅提供用来帮助读者理解本发明，且并非承认描述或构成本发明的现有技术。

肾负责身体内水和溶质的排泄。其功能包括酸碱平衡的维持、电解质浓度的调节、血量的控制和血压的调节。因此，因损伤和/疾病引起的肾功能丧失导致大量的发病和死亡。肾损伤的详细讨论提供在纽约McGraw Hill公司的第17版Harrison's Principles ofInternal Medicine的第1741-1830页中，其全文以引用方式并入本文。肾脏疾病和/或损伤可以是急性的或慢性的。急性的和慢性的肾脏疾病描述如下(选自纽约McGraw Hill公司的2008年第47版Current Medical Diagnosis&Treatment的第785-815页，其全文以引用方式并入本文)：“急性肾衰竭是在几小时至几天内的肾功能恶化，导致含氮废物(例如尿素氮)和肌酐在血液中的滞留。这些物质的滞留被称为氮血症。慢性肾衰竭(慢性肾脏疾病)由几个月至几年的肾功能不正常丧失引起”。

急性肾衰竭(ARF，又名急性肾损伤或AKI)是肾小球滤过的急剧(通常在约48小时至一周内检测到)降低。滤过能力的丧失导致被肾脏正常排泄的含氮废物(尿素和肌酐)和不含氮废物的滞留、尿排泄量的减少，或者两者。据报道，ARF使约5％的住院治疗、4-15％的心肺旁路手术和高达30％的重症监护进入复杂化。根据病因，ARF可以分类为肾前性、肾因性或肾后性的。肾因性疾病可以进一步分为肾小球、肾小管、间质和血管异常。ARF的主要病因如下表所述，所述表格改编自第17版的Merck Manual第22章，其全文以引用方式并入本文：

在缺血性ARF的情况下，该疾病的过程可被分为四个阶段。在持续数小时至数天的开始阶段，肾脏减少的灌注正在演变成损伤。肾小球超滤降低，滤液的流量由于小管中碎屑而减少，并且滤液通过损伤的上皮发生回漏。肾脏再灌注可在此阶段期间介导肾损伤。起始阶段后是延伸阶段，其特征是持续缺血性损伤和炎症，并且可能涉及内皮损伤和血管充血。在持续1至2周的维持阶段，发生肾细胞损伤，以及肾小球滤过和排尿量达到最小值。随后是恢复阶段，在此阶段中肾上皮修复并且GFR逐渐恢复。尽管如此，ARF受试者的存活率仍然可能低至约60％。

由放射性造影剂(也称为造影介质)和其它肾毒素，如环孢霉素、抗生素(包括氨基糖苷类)和抗癌药物(如顺铂)引起的急性肾损伤在几天到约一周时间内显现。造影剂诱导的肾病(CIN，由放射性造影剂引起的AKI)被认为是由肾内血管收缩(导致缺血性损伤)和由产生对肾小管上皮细胞有直接毒性的活性氧所引起的。CIN典型表现为急性(24-48h内开始)但可逆(3-5天达到峰值，1周之内分解)的血液尿素氮和血清肌酐的上升。