[发明专利]一种雾化靶向给药的淫羊藿苷缓释纳米凝胶的制备方法及其用途

说明书

本发明公开了用于治疗呼吸系统疾病的雾化靶向给药的缓释纳米凝胶，其以海藻酸钠高分子聚合物为载体材料，构建海藻酸锌纳米凝胶给药系统，作为药物释放储库。采用超声雾化吸入的给药方式，将淫羊藿苷‑海藻酸锌纳米凝胶靶向输送至肺，其可避免药物的肝脏首过效应，起效迅速，符合临床用药特点。淫羊藿苷‑海藻酸锌纳米凝胶经超声雾化吸入后可直达且快速分布于全肺。同时，淫羊藿苷‑海藻酸锌纳米凝胶能够黏附于肺脏表面持续且稳定的释放淫羊藿苷，进而提高药物的生物利用度从而更好地发挥治疗呼吸系统疾病的作用。此为淫羊藿苷治疗呼吸系统疾病提供了更合适有效的新剂型，且可通过超声雾化吸入进行靶向给药，扩大了其应用范围。

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种雾化靶向给药的淫羊藿苷缓释纳米凝胶的制备方法，用于预防、缓解和/或治疗呼吸系统疾病，包括支气管哮喘，慢性阻塞性肺病、气管炎等病症。

背景技术

支气管哮喘(bronchial asthma)简称哮喘，是一种由嗜酸性粒细胞、肥大细胞、淋巴细胞、气道上皮细胞等多种炎症细胞及其细胞组分参与的慢性气道炎症性呼吸系统疾病，是世界范围内威胁公众健康的常见病、多发病之一。其典型特征有持续性气道炎症、可逆性气道阻塞、气道重塑及气道高反应性，临床表现为喘息，呼吸急促，胸闷和咳嗽。据最新报道，目前约有3.34亿人受哮喘疾病影响。近年来，随着生活方式改变及环境因素的影响，特别是在发达国家，哮喘发病率有逐年增加的趋势，预计到2025年可达4亿。近30多年来，传染性疾病(如麻疹、小儿麻痹及腹泻等)有所控制，但支气管哮喘由于其症状反复发作、恶化而造成死亡，给个人及国家均造成沉重的负担。哮喘已成为严重公共卫生问题且引起各国极大关注，加强哮喘的基础和临床研究依然是世界共同关心的问题。

哮喘的发病机制较复杂，涉及遗传背景、环境因素、免疫调节紊乱等方面，至今尚未完全阐明。哮喘的发病机制主要为免疫-炎症反应，免疫系统分为体液抗体和细胞介导的免疫，两者均参与哮喘的发病过程。抗原通过抗原呈递细胞激活T淋巴细胞，活化的辅助性T淋巴细胞(大部分为Th2细胞)产生的炎症因子-白细胞介素可进一步激活B淋巴细胞，B淋巴细胞可合成特异性免疫球蛋白E(IgE)，并结合于嗜碱性粒细胞和肥大细胞等表面的IgE受体。当变应原再次进入体内时，可与结合在细胞表面的IgE交联，导致该细胞合成并分泌多种炎性介质致使粘液分泌增加、平滑肌收缩、炎症细胞浸润和血管通透性增高等。此外，越来越多的研究学者认为，辅助性T淋巴细胞亚群Th2优势分化的Th1/Th2失衡是哮喘发病重要的免疫学机制。Th1/Th2失衡不仅贯穿于哮喘发病期，同时在整个气道炎症过程及气道重塑过程中，也起着极其重要的作用。研究表明，哮喘患者Th2细胞数目明显增多，功能异常增强并可分泌大量的炎症因子，如IL-3、IL-4、IL-5、IL-9、IL-13等，参与了哮喘的气道炎症反应。气道慢性炎症被认为是哮喘的本质。抗炎和支气管扩张治疗是目前哮喘的主要治疗手段。现代医药对哮喘治疗仍然首选糖皮质激素全身或局部用药，但长期应用副作用明显。

雾化吸入是目前治疗哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、气管炎等呼吸系统疾病的常用给药途径。由于肺部具有特有的生理解剖特点，如肺泡表面积巨大(大约100m²)、肺泡上皮细胞膜较薄、毛细血管网丰富、狭小的气血通路等，与其他给药途径相比，雾化吸入具有用药剂量小、药物直达病灶、起效快、操作简便、有效避免肝脏首过效应和副作用少等优势，决定了患者的易接受性以及临床的普及与推广。现代药理学基础实验研究主要以灌胃为主流方式治疗动物哮喘模型，而超声雾化吸入治疗较少。

淫羊藿苷是小檗科植物淫羊藿茎叶中提取的总黄酮的主要有效成分，具有广泛的生物活性，如抗炎、抗肿瘤、抗抑郁、抗氧化应激等。现代药理学研究表明淫羊藿苷是一种安全有效的天然抗炎药物，对某些前炎症因子、炎性介质和黏附分子具有干预作用。而且，淫羊藿苷在药物本身机制上就是一个多靶点的过敏性哮喘治疗药，但由于其水溶性差，口服利用度低，体内清除速率快等因素制约了其临床应用。因此，基于分子药剂学研究思路，设计新颖的制剂，提高其生物利用度及生物活性是非常必要的。