[发明专利]调节NMDA受体活性的化合物、其药物组合物及用途

说明书

本发明属于医药化工领域，涉及调节NMDA受体活性的化合物、其药物组合物及用途。具体地，本发明涉及式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或酯、其立体异构体或其溶剂合物。本发明还涉及包含式I化合物的药物组合物和药盒产品，以及式I化合物在制备治疗和/或预防抑郁症、焦虑症、脑卒中、亨廷顿氏病、阿尔茨海默病、神经痛或精神分裂症的药物中的用途。NH₂‑P1‑P2‑P3‑P4‑COR 式I。

技术领域

本发明属于医药化工领域，涉及调节NMDA受体活性的化合物、其药物组合物及用途。具体地，本发明涉及在NMDA受体活性的调节中具有增强效能的化合物，以及此类化合物用于预防/治疗抑郁、焦虑、紧张、学习及认知缺陷、神经性疼痛等疾病的用途。

背景技术

目前抑郁症的发病率及危害性日益升高，但抑郁症的治疗药物却未能完全满足临床需求。已上市的抗抑郁药以选择性5-羟色胺(5-HT)重摄取抑制剂(SSRIs)及5-羟色胺-去甲肾上腺素重摄取抑制剂(SNRIs)类为主，这些以调节5-羟色胺为核心机制的抗抑郁药有不少缺陷，包括起效慢、不良反应较多、无应答患者(难治性抑郁患者)较多等。临床上对新机制新特点的抗抑郁药有着强烈需求。

N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体在诸多中枢活动当中发挥重要作用，例如学习、记忆、情感、认知、痛觉等。NMDA受体过度激活会导致脑卒中、亨廷顿氏病、阿尔茨海默病、神经痛、精神分裂症、抑郁症等等(NMDA receptors in nervous systemdiseases.Neuropharmacology，2013，74：69-75)。

以NMDA受体为靶点的抗抑郁药是目前药物研发界的热点(NMDA receptorpathways as drug targets.Nature Neuroscience,2002,5：1039-1042)，包括Esketamine(结构式如下面的式A所示)和Rapastinel(GLYX-13，结构式如下面的式B所示)。Esketamine和Rapastinel在快速起效、对难治性抑郁患者应答较多等方面有较强优势。但是，Esketamine具有成瘾性、诱发解离症和躁狂症等风险；Rapastinel不能口服，临床应用中必须静脉给药。这严重限制了上述化合物的临床应用。

目前，尚需要开发新的针对NMDA受体的药物特别是可口服的药物。

发明内容

本发明人经过深入的研究和创造性的劳动，得到了式I所示的化合物。本发明人惊奇地发现，式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或者它们的混合物是NMDA受体的激动剂特别是部分激动剂，且与NMDA受体存在高度的亲和力；反映在动物模型上，能够快速有效并持久地预防和治疗模型动物的抑郁及焦虑状态。

由此提供了下述发明：

本发明的一个方面涉及式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或酯、其立体异构体或其溶剂合物，

NH₂-P1-P2-P3-P4-COR

式I

其中，

NH₂-P1选自其中的虚线均表示与P2的连接位点；

P2选自其中的波浪线均表示与NH₂-P1的连接位点，虚线均表示与P3的连接位点；

P3选自其中的波浪线均表示与P2的连接位点，虚线均表示与P4的连接位点；

其中，对于P2和P3，