[发明专利]表观修饰土曲霉次级代谢物及其在制备抗肿瘤药物中的用途

说明书

本发明提供一种表观修饰土曲霉次级代谢物及其在制备抗肿瘤药物中的用途，属于微生物药物技术领域，包括式I所示化合物I、式II所示化合物II和式III所示化合物III。上述次级代谢物按照以下方法提取而得：将土曲霉种子液接种到经脉冲电场和紫外线进行灭菌处理的发酵液中进行发酵，得到经表观修饰的海洋真菌；将发酵结束后的发酵液用乙酸乙酯萃取，浓缩，然后进一步纯化，得到次级代谢物。上述抗肿瘤药物包括化合物I和/或化合物II和/或化合物III。本发明表观修饰土曲霉次级代谢物的产量高，获得的次级代谢物具有抗肿瘤活性，可以降低耐药细胞对药物的耐受性，并恢复对药物的敏感性，制备的抗肿瘤药物的治疗效果好。

技术领域

本发明属于微生物药物技术领域，具体涉及表观修饰土曲霉次级代谢物及其在制备抗肿瘤药物中的用途。

背景技术

对陆生微生物近百年的研究历史，发现了大量的化学结构多样性和生物活性显著的天然产物，极大的推动了生物素药物的发展，如：青霉素、万古霉素、链霉素等。对微生物越来越多的关注，自然导致微生物的重复研究和已知化合物重复开发、新化合物发现的机率降低。因此人们开始关注微生物蕴藏量更大、种类多样性更多的海洋来源微生物。海洋微生物由于其独特的生存环境(高压、高盐、低温、寡营养)导致其具有与陆生微生物截然不同的代谢途径，因而更易产生不同于陆生微生物的次生代谢产物，进而表现出良好的生物活性如：抑制群体感应活性、抑菌活性、抗病毒活性、蛋白激酶抑制活性、细胞毒活性、肿瘤细胞周期抑制活性等，因而日渐成为海洋药物研究工作者青睐的重要天然产物化学资源。海水中微生物的丰度达到10⁶/mL，海底沉积物微生物丰度更是达到了10⁹/mL。然而海洋样品采集难度高，常规实验室条件下仅有低于5％的海洋微生物被分离得到，即便获得的微生物在实验室培养条件下也不能完全表达其在海洋环境下的所有生物合成途径的代谢产物。因此如何最大程度的开发这些来之不易的海洋微生物资源，使其能最大限度的被人类利用，成为科学工作者的一个重要任务和课题。曲霉属真菌一直以来都是天然产物界研究的重要菌种，其次级代谢产物结构新颖骨架多变，除了常规的甾体、倍半萜、蒽醌等常见结构类型以外，往往还含有：生物碱类、肽类、聚酮类、二倍半萜等多种的骨架。这些结构新颖的化合物往往还含有细胞毒，抗菌，抗病毒等多种活性，成为海洋药物先导化合物的重要来源之一，引起了业内学者的广泛关注。

表观遗传修饰学是研究DNA序列没有发生变化的可遗传的基因表达的改变。主要内容是通过组蛋白修饰、非编码RNA调控、DNA的甲基化和染色质重塑等方式达到调控基因表达的目的。在微生物中很多调控转录和翻译过程，与初级代谢产物和细胞成熟相关的机制已经被系统深入的研究。相反的，关于分子水平调节次生代谢产物生物合成机制的研究却知之甚少。已经有证据证明：表观遗传修饰过程被细胞广泛的应用于控制遗传信息的传递过程，包括调控次生代谢产物产生的基因。表观遗传修饰调控抑制的现象在那些仅仅一小部分生物合成机制被发现的真菌中表现的尤其明显。

发明内容

本发明的目的在于提供一种表观修饰土曲霉次级代谢物及其在制备抗肿瘤药物中的用途，该表观修饰土曲霉次级代谢物的产量高，获得的次级代谢物具有抗肿瘤活性，可以降低耐药细胞对药物的耐受性，并恢复对药物的敏感性，制备的抗肿瘤药物的治疗效果好。

本发明为实现上述目的所采取的技术方案为：

表观修饰土曲霉次级代谢物，包括式I所示化合物I、式II所示化合物II和式III所示化合物III，

上述化合物I对细胞K562的IC₅₀值为9.5μM；化合物II对细胞K562的IC₅₀值为13.0μM，对细胞MCF-7的IC₅₀值为10.1μM；化合物III对细胞MCF-7的IC₅₀值为8.5μM。

上述次级代谢物按照以下方法提取而得：