[发明专利]一种定量评估烟草引起分子突变程度的方法

说明书

本发明公开了一种定量评估烟草引起分子突变程度的方法，综合考虑了TMB和TTR两个变量，训练得出的F‑score模型可以更加客观、准确地评估肺癌中曾吸烟患者和不吸烟患者出现的与烟雾相关的分子损伤的存在和程度。通过检测肺癌患者的分子突变情况反推患者所得肺癌是否有吸烟引起。结果表明，本发明F‑score方法更能使得预测结果与样本烟雾暴露历史相吻合。

技术领域

本发明涉及一种烟草暴露评价方法，特别涉及定量评估烟草引起分子突变程度的方法。

背景技术

烟草暴露(香烟、雪茄、烟斗等)是引发肺癌的头号风险因素。在美国，大约80％至90％的肺癌与吸烟有关。吸烟者患肺癌或死于肺癌的可能性大约是不吸烟者的15-30倍，戒烟者患肺癌的风险低于持续吸烟者患肺癌的风险但高于从不吸烟者患肺癌的风险。

烟草暴露会导致基因发生遗传变化，体细胞突变的增加(数量和类型)会增加患癌症的风险，据估计每天吸一包烟会导致每个肺细胞每年发生150次突变。其中一个主要的分子变异是肿瘤突变负荷(TMB)的增加，三种常见类型的肺癌(肺腺癌(LUAD)，肺鳞状细胞癌(LUSC)和小细胞肺癌(SCLC))的肿瘤突变负荷(TMB)是最高的。从不吸烟者的平均TMB比吸烟者会低几倍。另一个在吸烟和不吸烟患者中体现的分子差异是DNA碱基对替代的模式。DNA替代突变有两种类型：转换(transition)是嘌呤(A或G)替代或嘧啶(C或T)替代，颠换(transversion)是嘌呤和嘧啶之间的替代，尽管颠换的可能性是转换的两倍(8种对4种)，但是它们产生的分子机制导致转换突变发生的频率高于颠换。

目前，科研人员和医学界对此领域的研究方法大多停留在使用单一指标，如在已发表过的文献中，LUAD肿瘤被划分为transversion high和transversion low两个子群并作为烟雾对基因分子损害程度的指标。然而该文献提出是二元划分方法而不是数字划分，并且忽略了另一个主要的分子变化，即体细胞突变负荷，分析结果表明吸烟患者和不吸烟患者的TMB有很大的不同。因此当TMB和TTR(transversion/transition)单独作为分类判据时，有很大比例的目前吸烟者(current smoker)分类错误，被认为没有与吸烟相关的分子变异，所以这两种评分系统都不是很好。

另外，Pack year是使用最为广泛的烟草暴露量化指标。然而这一主观参数的使用具有很大的局限性：(1)由于每日烟草使用量在吸烟者的一生中经常变化，经常在不同时间重复尝试戒烟，准确估计吸烟者一生中的烟雾暴露量是困难的；(2)环境烟草暴露(二手烟吸入)通常发生在童年时期，因此更难估计并且可能是粗略的近似值；(3)获得最准确的烟雾暴露量往往需要经过培训的医疗保健专业人员精心设计的问卷调查；(4)个体的遗传易感性可能因许多因素而异，包括家族史，性别和种族等，相当的烟草暴露导致的分子损害程度有所不同；(5)不同的烟草制品(如香烟，雪茄，烟斗等)引发的分子损害可能有所不同，因此难以估计这些制品的暴露量及其附有的有害影响；(6)最后，肺癌患者可能出于多种原因或误报自己的烟草暴露史。

发明内容

为了解决现有技术中存在的问题，本发明提供一种定量评估烟草引起分子突变程度的方法——F-score方法，以解决现有技术中烟雾对基因分子损害程度的指标单一、评估不准确的问题。

本发明的技术方案为：

一种定量评估烟草引起分子突变程度的方法，包括以下步骤：

(1)获取数据；针对肺腺癌(LUAD)、肺鳞状细胞癌(LUSC)、小细胞肺癌(SCLC)获取数据集；