[发明专利]芋螺多肽Bu8及其衍生多肽的应用

说明书

本发明公开了一种芋螺多肽Bu8及其衍生多肽的应用。本发明提供了特异多肽在制备具有镇痛功能的产品中的应用。本发明还提供了特异多肽在制备对N‑型钙离子通道具有抑制作用的产品中的应用。所述特异多肽为如下(a)或(b)：(a)序列表的序列1所示的多肽；(b)将序列表的序列1所示的多肽进行1至3个氨基酸残基的突变得到的衍生多肽。本发明发现，芋螺多肽Bu8及其衍生多肽选择性作用于N‑型钙离子通道，对其它亚型钙离子通道作用弱，对电压门控钠、钾离子通道无明显作用，具有显著的镇痛活性，相对较低的毒性和不良反应。

技术领域

本发明属于生物医药领域，具体涉及芋螺多肽Bu8及其衍生多肽的应用，更具体涉及具有抑制N-型钙离子通道活性的芋螺多肽Bu8及其衍生多肽在镇痛中的应用。

背景技术

神经性疼痛是一种由中枢或外周神经系统原发性病变或功能障碍而引起的疼痛综合症。神经性疼痛可由癌症、艾滋病、创伤性神经损伤等重大疾病引起，表现出感觉异常、痛觉过敏和痛觉超敏等典型症状。临床上常采用抗惊厥药(如莱提西酞、奥卡西平)、阿片类药(如吗啡等)和抗抑郁药的联用控制严重的神经性疼痛，但长期用药带来的不良反应、耐受性及成瘾性，常导致治疗效果不佳。N-型钙离子通道主要分布在中枢和外周神经系统的突出前神经末梢,与镇痛密切相关，是发展无致瘾慢性镇痛药物的理想靶点。

ω-芋螺多肽(ω-CTX)一般由24-31个氨基酸组成，按基因序列分类属于O超家族，含有3对二硫键，半胱氨酸框架结构为C-C-CC-C-C(框架VI/VII家族)。该类肽主要作用于N、P/Q或L-型钙离子通道，目前已发现约16种。但只有作用于N-型钙离子通道的ω-芋螺多肽，如CVID、GVIA、MVIIA、SO-3等，才具有较好的镇痛活性，可以减轻由疾病、炎症或创伤引起的神经性疼痛及其他疼痛。芋螺多肽MVIIA来源于幻芋螺(C.magus)，于2004年由美国FDA批准上市，商品名为Prialt，作为顽固性非癌症痛、癌症痛及艾滋病相关疼痛的镇痛药，与吗啡联用可以有效控制口服阿片类药物难以控制的疼痛，但其明显的副作用及鞘内给药方式限制了其临床应用。芋螺多肽GVIA来源于地纹芋螺(C.geographus)，其与N-型钙通道的结合几乎不可逆，成药性差。芋螺多肽SO-3来源于线纹芋螺(C.striatus)，含25个氨基酸，对N-型钙通道抑制活性和动物镇痛活性与MVIIA相当，但毒性较低。

含有半胱氨酸框架结构“C-C-CC-C-C”的芋螺毒素还有δ、μO、κ及γ家族等芋螺毒素，分别作用于钠、钾离子通道、烟碱型乙酰胆碱受体等，除μO家族毒素具有镇痛活性外，其余无镇痛活性，因此不能从序列及半胱氨酸骨架结构判断作用靶点及镇痛活性。

发明内容

本发明的目的是提供芋螺多肽Bu8及其衍生多肽的应用。

本发明提供了特异多肽在制备具有镇痛功能的产品中的应用。

本发明还提供了特异多肽在制备对N-型钙离子通道具有抑制作用的产品中的应用。

以上任一所述特异多肽为如下(a)或(b)：

(a)序列表的序列1所示的多肽；

(b)将序列表的序列1所示的多肽进行1至3个氨基酸残基的突变得到的衍生多肽。

序列表的序列1所示的多肽即Bu8多肽。Bu8多肽中，第1位氨基酸残基、第8位氨基酸残基、第15位氨基酸残基、第16位氨基酸残基、第20位氨基酸残基和第25位氨基酸残基形成半胱氨酸框架(C-C-CC-C-C)。Bu8多肽的三对二硫键连接方式为：Cys¹-Cys¹⁶，Cys⁸-Cys²⁰和Cys¹⁵-Cys²⁵。Bu8多肽的6-8，20-21，24-25位点残基形成三个β-片层结构。

所述衍生多肽为将序列表的序列1所示的多肽进行1个氨基酸残基的突变得到的衍生多肽。