[发明专利]一种氨基醇类药物中间体的生物制备新方法

说明书

本发明提供了一种氨基醇类药物中间体的生物制备方法。具体地，本发明方法包括以下步骤：(a)在液态反应体系中，以化合物X为底物，在辅酶存在下，在羰基还原酶催化下，进行式A所示的反应，从而形成化合物Y；和(b)任选地从所述上一步骤的反应后的反应体系中分离出化合物Y。本发明还提供了一种反应体系，包括：(i)水性溶剂；(ii)底物，所述底物为化合物X；(iii)辅酶；(iv)羰基还原酶；(v)共底物；和(vi)用于辅酶再生的酶。

技术领域

本发明属于医药技术领域，尤其涉及一种氨基醇类抗菌药物关键手性中间体的制备方法。

背景技术

氯霉素是最早于1947年由大卫·戈特利从南美洲委内瑞拉链霉菌中成功分离出来的天然抗生素。1949年研究人员发现其具有广谱的抗菌活性，因其分子结构中含有氯原子，所以命名为氯霉素。自首次分离成功后，全球科研人员便开始开发出多条化学合成路线。通过化学合成方法成功制备氯霉素为其商业化广泛应用提供了可能。然而后来发现其有较为严重的不良反应，尤其对造血系统，会产生粒细胞和血小板减少、再生障碍性贫血以及溶血等症状。但其具有一些独特的临床优势：一是抗菌谱广，尤其对革兰氏阴性菌作用强；二是用作治疗伤寒，副伤寒的首选药物，也是治疗厌氧菌感染的特效药物之一。也常用于治疗其他药物疗效较差的脑膜炎患者。三是氯霉素可以制成眼药水、眼药膏、滴耳剂、栓剂等外用剂型，广泛应用皮肤科、五官科，妇产科等多个领域。氯霉素除了人用外，因其价格低廉，目前也广泛应用于家禽畜牧业。

我国最早于1951年开始研发氯霉素，1954年沈阳东北制药总厂最先合成出混旋的合霉素，由于毒副作用大，以后逐渐被淘汰，1958年以沈家祥领先的研究团队在1958年开发了一条适用于工业生产的路线，该路线经多年不断优化，一直沿用至今。现有生产工艺路线如下：

路线一氯霉素的生产工艺路线

该路线以乙苯为起始原料，经硝化，氧化制得关键中间体4-硝基苯乙酮(3)，再经溴代，氨解制得化合物5，经醋酐保护，羟甲基化得化合物7，7经异丙醇铝，三氯化铝催化立体选择性还原制得化合物8，8脱保护，游离制得消旋的9，再经优先结晶拆分制得(R,R)-9，最后接上侧链二氯乙酰基制得氯霉素。现有生产工艺路线存在以下三点不足：

(1)手性中心的构建需要经过还原与拆分两步反应完成，拆分理论收率仅50％，还原步骤使用的三氯化铝与异丙醇铝，在后处理废水中含有大量的含铝废水；

(2)拆分的无效异构体(S,S)-9尚无有效利用；

(3)整条路线反应步骤较长，生产率较低。

因此，在现有的环保形势下，工业界迫切需要一条高效、环保、更适应工业化应用的氯霉素合成路线。

发明内容

本发明的目的是提供一种氯霉素关键中间体Y的生物制备方法。该方法涉及羰基还原酶参与的动态还原动力学拆分技术，即通过一步还原反应产生两个手性中心。动态还原动力学拆分过程关键步骤如式A所示：

式A中，

R¹选自：

R²选自：

本发明的第一方面，提供了一种化合物Y的制备方法，包括步骤：

在液态反应体系中，以化合物X为底物，在辅酶存在下，在(R,S)-羰基还原酶催化下，进行式A所示的反应，从而形成化合物Y；

其中，

R¹选自：