[发明专利]茚达特罗及其盐的制备方法

说明书

本发明涉及茚达特罗及其盐的制备方法，其包括如下步骤：在溶剂中，将含有式I化合物的混合物与间氯苯甲酸反应制得式II‑1化合物；将所得式II‑1化合物反应转化茚达特罗及其盐。本发明的茚达特罗及其盐制备方法具有收率更高、纯度高、易精制且操作简便，适合于工业化。

技术领域

本发明具体的涉及茚达特罗及其盐的制备方法。

背景技术

长效β₂-肾上腺素激动剂药物马来酸茚达特罗(Indacaterol Maleate)，其化学名为(R)-5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮马来酸盐，分子式：C₂₄H₂₈N₂O₃·C₄H₄O₄，分子量：508.56，由诺华公司研发，适应症为成年慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者的维持治疗，结构式如下：

现有技术中公开了马来酸茚达特罗的合成工艺，如专利WO2000/075114、WO2004/076422、CN201410682500和WO2016/161956公开了以8-苯基甲氧基-5-(R)环氧乙烷基-1H-喹啉-2-酮和2-氨基-5，6-二乙基茚满为原料，经开环取代、脱苄和成盐反应制得马来酸茚达特罗，反应路线如下：

该路线中步骤1的开环取代反应选择性差，收率低，反应过程生成大量的异构取代(式III)、双取代(式IV)和脱乙基(式V)副产物，其中异构取代(式III)和双取代(式IV)副产物含量在粗品中占7.8％和12.4％。

中间体式I的精制和分离包括两种方法：一种是WO2000/075114中使用柱层析纯化工艺，该方法收率低、成本高、无法产业化生产；另一种方法是成盐结晶工艺，原研工艺专利WO2004/076422报道式1苯甲酸盐的收率为60％，纯度为96％，专利CN201410682500报道的式1水杨酸盐，经两次结晶精制的收率为59％，纯度为99.6％。

为更好的满足制药需要，开发低成本、收率高的原料药制备工艺具有较高的商业实用价值，也更符合绿色化学的要求。本发明的制备工艺，可使开环取代反应(式II-1)的收率达到75％，纯度达到99.8％，S异构体含量降至0.1％以下，而且结晶工艺稳定，适合于工业化生产，以克服现有技术上的诸多缺陷，保证了原料药的高质量。

发明内容

本发明要解决的技术问题是为了克服现有技术中茚达特罗及其盐或其中间体(式II)的制备方法成本高、收率低和纯度低的缺陷，而提供了一种新的茚达特罗及其盐或其中间体(式II)的制备方法。本发明的茚达特罗及其盐或其中间体(式II)的制备工艺操作简单、成本低、收率高、质量高、适合于工业化生产，保障了原料药的成本和质量。

本发明提供了茚达特罗及其盐的制备方法，包括如下步骤：

(a)在溶剂中，将含有式I化合物的混合物与间氯苯甲酸反应制得式II化合物，所述混合物含有式III、式IV和/或式V化合物；

式I～式V化合物中的R为羟基保护基；

式II化合物中HX为间氯苯甲酸；

(b)将上步所得式II化合物反应转化茚达特罗及其盐。

本发明所述的茚达特罗及其盐的制备方法中，步骤(a)中所述的溶剂能够溶解所述混合物和所述间氯苯甲酸；较优选的溶剂包括C_1-6烷基醇、四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯和N，N-二甲基甲酰胺中的一种或多种；更优选的溶剂为乙醇和或异丙醇。