[发明专利]异噻唑啉酮类化合物及相应用途

说明书

本发明提供了一种具有IDO抑制活性的异噻唑啉酮类化合物及其制备方法和在药学上的用途。具体涉及式(Ⅰ)所示化合物、其药学上可接受的盐、异构体和前药，其中各基团的定义如说明书中所述。本发明还涉及这些化合物药物制剂、药物组合物及其在治疗、缓解和/或预防由于免疫抑制所引起的各种相关疾病，例如肿瘤、病毒感染或自身免疫性疾病等的应用。本发明的异噻唑啉酮类化合物具有较佳的IDO抑制活性。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，特别涉及药物化学合成领域，具体是指一种异噻唑啉酮类化合物及相应用途。

背景技术

吲哚胺2,3-双加氧酶(Indoleamine 2,3-dioxygenase，以下简称“IDO”)于1967年首先在兔的肠道组织中被发现，是一种含亚铁血红素的酶。人类IDO基因位点位于第8号染色体上，由403个氨基酸组成，IDO是除肝脏以外唯一可催化色氨酸分子中吲哚环氧化裂解的酶，因此是色氨酸沿犬尿酸途径分解代谢的限速酶。

癌症的患病一方面是由于人体抗肿瘤免疫的逃逸，肿瘤细胞无限增殖，破坏正常细胞所致。近年来热门的肿瘤免疫治疗，即是通过调动机体的免疫系统，增强肿瘤微环境抗肿瘤免疫力，从而控制和杀死肿瘤细胞。目前在临床开发和市场上可用的肿瘤免疫疗法主要是抗体等大分子生物制剂，而小分子免疫调节剂因其相对简单的给药方式和较低的研发成本，也逐渐发展成为肿瘤免疫疗法中一个重要的研究领域。

在肿瘤免疫逃逸中起主要作用的被认为是色氨酸代谢的犬尿酸途径，它导致了对局部免疫抑制负责的色氨酸的消耗和犬尿酸等抑制免疫的有害代谢产物的产生。因此犬尿氨酸通路在免疫调节中具有重要作用，而IDO作为L-色氨酸沿犬尿氨酸途径氧化裂解的关键酶，被认为是热门的肿瘤免疫疗法的潜在小分子靶点。大量研究表明，IDO的异常表达与肿瘤细胞逃避免疫系统有关，因此抑制IDO有望成为一种新型肿瘤治疗策略。目前已经有五个小分子药物处于临床研究阶段，此外还有多个抑制剂处于生物活性测试阶段。

大量实验数据表明IDO抑制剂除了抑制肿瘤免疫治疗癌症，还可以增强T细胞活性，治疗和预防与IDO相关的疾病，例如HIV病毒感染、自身免疫性疾病等。综上，鉴于IDO在免疫抑制中的重要性，因而研发新型的IDO抑制剂一直是本领域前沿学者广泛关注的焦点，具有重要意义。

发明内容

本发明的目的是为了克服上述现有技术中的缺失，提供具有良好的IDO抑制活性、在针对免疫抑制所引起的各种相关疾病具有预防或治疗作用的异噻唑啉酮类化合物。

为了实现上述目的，本发明一方面提供了一种异噻唑啉酮类化合物，所述的异噻唑啉酮类化合物的结构式如通式(Ⅰ)所示，

其中，A环为无或苯基、五元或六元单环杂芳基、8-12元并环杂芳基；

R¹为氢、取代或未取代的C_1-6烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、C_3-18环烷基、杂环烷基、取代或未取代的苯基、五元或六元单环杂芳基、取代或未取代的8-12元并环杂芳基的一种或多种，用于取代芳基或杂芳基的取代基选自卤素、氨基、氰基、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基或杂芳基中的1至3种；

R²为氢、取代或未取代的C_1-6烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、C_3-18环烷基、杂环烷基、取代或未取代的苯基、五元或六元单环杂芳基、取代或未取代的8-12元并环杂芳基的一种或多种，用于取代芳基或杂芳基的取代基选自卤素、氨基、氰基、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基或杂芳基中的1至3种；