[发明专利]N6-(2-羟乙基)腺苷在治疗高血压药物中的应用

说明书

N6‑(2‑羟乙基)腺苷在治疗高血压药物中的应用，N6‑(2‑羟乙基)腺苷通过腺苷A1受体降低收缩压和舒张压，这种作用可被A1R拮抗剂DPCPX抑制。N6‑(2‑羟乙基)腺苷可以降低高血压大鼠血清中炎性因子（TNF‑α和IL‑6）的含量和尿素氮/肌酐比值（P<0.01）。WB实验表明HEA可以上调大鼠心肌细胞中的eNOS、下调Erk1/2蛋白表达量，即N6‑(2‑羟乙基)腺苷通过负向调控炎性因子作用于MAPK通路达到降压的目的。该研究成果为蝉花虫草提取物用于抗炎、保肾和降压药物提供重要佐证，对进一步拓展传统中药蝉花虫草的药用价值具有重要意义。

技术领域

本发明涉及N6-(2-羟乙基)腺苷的应用，尤其涉及N6-(2-羟乙基)腺苷在治疗高血压药物中的应用。

背景技术

N6-(2-羟乙基)腺苷(N6-(2-hydroxyethyl)adenosine，HEA)是从蝉花虫草菌丝体中提取的腺苷类衍生物，其具有杀菌、抗癌和抗惊厥等功效。HEA是第一个生物来源的钙离子拮抗剂(calcium Antagonists，CCB)，也是腺苷A1受体激动剂，使用DPCPX(一种腺苷A1受体拮抗剂)可以证明HEA是作用于腺苷A1受体。HEA的含量是衡量虫草品质的重要指标，蝉花虫草独特的药用价值促使其药理学研究不断发展。HEA能下调小鼠缺血再灌注肾脏中白细胞介素1β、细胞黏附分子-1和肿瘤细胞坏死因子-α等炎性因子的表达。通过建立高血压模型，比较正常大鼠和高血压大鼠肠系膜静脉中腺苷A1受体抑制去甲状腺肾上腺激素的释放，得出降压的机制。在早期高盐饮食大鼠肾脏氧化应激导致的高血压模型中，腺苷A1和A2受体可以调节肾脏血压。近年来临床上主要有氨氯地平、硝苯地平和非洛地平三类钙离子拮抗剂，但都出现了头疼、白细胞减少、关节疼痛及皮肤瘙痒等副作用，HEA作为一种天然钙离子拮抗剂，出现不良反应的概率远低于其他钙离子拮抗剂，目前尚未发现关于HEA降血压的机制研究。

血压是指血液在动脉壁造成的压力，当血液流经血管时，动脉壁压力的大小受到三个主要因素的影响：血容量、动脉壁张力和血液粘稠度，高血压就是三个因素中的一个或多个发生病变所导致。钙离子拮抗剂可以选择性地阻滞钙离子经钙通道进入细胞内，从而使细胞内钙离子浓度降低，进而直接或间接地舒张血管来降低血压。IL-6与高血压心肌肥厚的发生发展密切相关，巨噬细胞促进成纤维细胞分泌IL-6，IL-6激活TGF-β/Smad3通路，进而促进心肌纤维细胞活化。NO在内皮型一氧化氮合酶(eNOS)的参与下合成，对调节血压和维持心血管稳态方面具有重要作用，miRNA-155是高血压循环标志物之一，其过度表达会降低eNOS水平，减少NO产生，NO/ET-1的稳态失调会导致血压的升高。

人血清白蛋白(human serum albumin，HSA)是血液循环系统中重要的蛋白质。HSA含有三个结构域，每个结构域有两个亚结构域(Sugio et al.1999)。它有585个氨基酸残基和17个二硫键(Peters 1996；Shaw et al.2008)。它主要有两个结合位点，位点I位于亚结构域IIA，位点II位于亚结构域IIIA(Sudlow et al.1976)。小分子进入人体内，会与HSA进行结合，通过HSA的存储运输到达相应靶标部位，从而发挥作用，这个过程会影小分子在血液中的生物利用度、分布、自由态浓度和代谢(hang et al.2012；Yue et al.2014)，进而影响相关药理学活性。HEA与HSA的结合可能对HSA的结构也有一定的影响(Yue et al.2011)。然而，HEA的降压机制以及在体内的传输机制尚未见报道。因此，研究HEA的降压机制以及体内传输机制，不仅可以为降血压药物的研制奠定基础，而且可为HEA的开发利用提供理论支撑。

发明内容

本发明的目的是为了解决现有技术中存在的缺点，而提出的N6-(2-羟乙基)腺苷在治疗高血压药物中的应用。

为了实现上述目的，本发明采用了如下技术方案：N6-(2-羟乙基)腺苷在治疗高血压药物中的应用。