[发明专利]由脂肪酸或其衍生物与二羟基庚酸衍生物构成的组合物

说明书

本发明提供了一种由脂肪酸或其衍生物与二羟基庚酸衍生物构成的组合物，其特征在于，所述脂肪酸是选自己二酸、枸橼酸、富马酸、乳酸、月桂酸、亚油酸、马来酸、苹果酸、肉豆蔻酸、油酸、棕榈酸、丙酸、山梨酸、硬脂酸、酒石酸、乙酰枸橼酸、十二烷基硫酸、硬脂富马酸与琥珀酸中的一种；所述二羟基庚酸衍生物是选自如说明书所定义的化合物1～24中的一种。本发明所述组合物能显著降低脂肪酸或其衍生物抑制循环血管生成细胞的细胞活力的作用。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种由脂肪酸或其衍生物与二羟基庚酸衍生物构成的组合物。

背景技术

以硬脂酸(镁)为代表的饱和脂肪酸及其盐或酯是药物制剂中常用的一类辅料。Spigoni V等人发表于Atherosclerosis杂志2017年第265卷的一篇文献指出，脂肪酸会诱导多种细胞发生脂肪毒性，并通过体外试验证实，硬脂酸能在生理浓度水平下在循环血管生成细胞内诱发脂肪毒性，且升高细胞内的促炎症因子水平，从而破坏内皮细胞的修复进程。本发明人在此基础上进行的扩展研究发现，药物制剂中常用的饱和脂肪酸(盐或酯)均具有不同程度的上述作用，从而降低了含有饱和脂肪酸(盐或酯)的药物制剂的安全性。对于不饱和脂肪酸而言，Smith AN等人的研究(J Cell Physiol.2012Sep；227(9):3225-33)显示，高浓度下油酸与亚油酸能降低间质干细胞的细胞活力。本发明人在此基础上进行的研究发现，部分不饱和脂肪酸类辅料对前述的循环血管生成细胞均具有一定程度的细胞毒性。

发明内容

本发明的目的在于提供一种由脂肪酸或其衍生物与二羟基庚酸衍生物构成的组合物，该组合物能显著降低脂肪酸或其衍生物在循环血管生成细胞内诱导的脂肪毒性。

为了实现上述目的，本发明提供了一种由脂肪酸或其衍生物与二羟基庚酸衍生物构成的组合物，其特征在于，所述脂肪酸是选自己二酸、枸橼酸、富马酸、乳酸、月桂酸、亚油酸、马来酸、苹果酸、肉豆蔻酸、油酸、棕榈酸、丙酸、山梨酸、硬脂酸、酒石酸、乙酰枸橼酸、十二烷基硫酸、硬脂富马酸与琥珀酸中的一种；所述二羟基庚酸衍生物是选自如下所示化合物1～24中的一种：

(3R,5R)-7-[(1S,2S,6R,8S,8aR)-2,6-二甲基-8-[[(2S)-2-甲基丁酰基]氧基]-1,2,6,7,8,8a-六氢萘-1-基]-3,5-二羟基庚酸(化合物6)，

(3RS,5RS,6E)-7-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-3,5-二羟基庚-6-烯酸(化合物7)，

1,1-二甲基乙基(3R,5S,6E)-7-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-3,5-二羟基庚-6-烯酸酯(化合物8)，

(3R,5S,6E)-7-[1-乙基-3-(4-氟苯基)-1H-吲哚-2-基]-3,5-二羟基庚-6-烯酸(化合物9)，

(3R,5S,6E)-7-[4-(4-氟苯基)-2-[[(2-羟基-2-甲基丙基)磺酰基](甲基)氨基]-6-(1-甲基乙基)嘧啶基-5-基]-3,5-二羟基庚-6-烯酸(化合物10)，

(3RS,5RS,6E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-(1-甲基乙基)-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶基-5-基]-3,5-二羟基庚-6-烯酸(化合物11)，

(3S,5R,6E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-(1-甲基乙基)-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶基-5-基]-3,5-二羟基庚-6-烯酸(化合物12)，

(3R,5S,6E)-7-[4-(4-氟苯基)-2-[[[(E)-2-[4-(4-氟苯基)-6-(1-甲基乙基)-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶基-5-基]乙烯基]磺酰基](甲基)氨基]-6-(1-甲基乙基)嘧啶基-5-基]-3,5-二羟基庚-6-烯酸(化合物13)，