[发明专利]一种三尖杉宁碱合成紫杉醇的方法

权利要求书

1.一种三尖杉宁碱合成紫杉醇的方法，其特征在于按以下步骤进行：

(1)以质量含量≥97％的三尖杉宁碱为原料，按三尖杉宁碱和甲酸的质量体积比g:mL为1:3～5的比例，在三尖杉宁碱中添加甲酸，溶解后加入对甲苯磺酸，在-5～-10℃下反应6～8h，TLC监测反应情况，当起始原料三尖杉宁碱消失后，将反应液倒入其质量4～6倍的冰水中结晶0.5～1h，减压抽滤，抽滤过程中用纯水反复洗涤晶体，洗至洗出液pH值为5～6，干燥制得紫杉醇中间体Ⅰ，其中三尖杉宁碱与对甲苯磺酸的质量比为1:0.05～0.06；

(2)按紫杉醇中间体Ⅰ与乙腈的质量体积比g:mL为1:5～6的比例，在步骤(1)紫杉醇中间体Ⅰ中加入乙腈，室温下溶解后，按紫杉醇中间体Ⅰ和六甲基二硅氮烷的质量体积比g:mL为1:1.6～1.8的比例，在溶解后溶液中滴加六甲基二硅氮烷，于室温下反应，TLC监测反应情况，当反应完成后，在反应液中加入其质量4～6倍的冰水，边加边搅拌，静置2～4h后抽滤，固体干燥粉碎后制得中间体Ⅱ；

其中R＝-Si(CH₃)₃；

(3)按中间体Ⅱ与四氢呋喃的质量体积比g:mL为1:3～4的比例，在中间体Ⅱ中加入四氢呋喃，室温下溶解后，按中间体Ⅱ与苯甲酸的质量比为1:0.5～0.6的比例，在溶解后溶液中加入苯甲酸，同时加入吡啶对甲苯磺酸盐，在-5～0℃下反应，TLC监测反应情况，当反应完成后，在反应液中加入稀硫酸或稀盐酸，边加边搅拌，在室温下反应，TLC监测反应情况，当反应完成后，在反应液中加入其质量4～5倍的水结晶，抽滤干燥，获得紫杉醇粗品，其中中间体Ⅱ与吡啶对甲苯磺酸盐的质量比为1:0.03～0.04；

其中R＝-Si(CH₃)₃；

(4)按紫杉醇粗品与二氯甲烷的质量体积比g:mL为1:2～3的比例，在紫杉醇粗品中添加二氯甲烷在35～45℃下溶解，然后加入溶解液体积0.5～0.7倍的正己烷结晶一次，结晶时间2～4h；减压抽滤得到紫杉醇半成品；

(5)按质量体积比g:mL为1:2～3的比例，在紫杉醇半成品中加入二氯甲烷，溶解后，过硅胶柱，用二氯甲烷-异丙醇-正丁醇混合液洗脱，收集含紫杉醇的洗脱液，浓缩，浓缩物用重蒸乙酸乙酯溶解，加入重蒸正庚烷结晶一次，获得紫杉醇成品。

2.根据权利要求1所述的三尖杉宁碱合成紫杉醇的方法，其特征在于：步骤(2)中乙腈为采用5A分子筛脱水2～4小时后，再重蒸获得。

3.根据权利要求1所述的三尖杉宁碱合成紫杉醇的方法，其特征在于：稀硫酸为质量浓度4～6％的硫酸溶液，稀盐酸为质量浓度8～12％的盐酸溶液。

4.根据权利要求1所述的三尖杉宁碱合成紫杉醇的方法，其特征在于：二氯甲烷-异丙醇-正丁醇混合液是二氯甲烷、异丙醇、正丁醇按体积比30:0.5:1混合制得。

5.根据权利要求1所述的三尖杉宁碱合成紫杉醇的方法，其特征在于：步骤(5)中重蒸乙酸乙酯和重蒸正庚烷的体积比为2:1。