[发明专利]一种硼酸化合物

说明书

本发明公开了可用作药物制剂的硼酸化合物，其合成工艺，以及含有所述硼酸化合物的药物组合物。更具体地，本发明公开了一种CXCR1/2抑制剂，可用于治疗各种炎症性和肿瘤性疾病。

相关申请

本发明是申请日为2013年08月02日、申请号为201380080028.4、发明名称为“一种硼酸化合物”的专利申请的分案申请。

技术领域

本发明公开了用作药物制剂的嘧啶甲酰胺类，其合成工艺，以及含有嘧啶甲酰胺化合物的药物组合物。更具体地，本公开提供了CXCR1/2抑制剂化合物，用于治疗各种炎症性和肿瘤性疾病。

背景技术

趋化因子是指能够将巨噬细胞、T-细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、中性粒细胞和内皮细胞吸引至炎症反应和肿瘤生长部位的趋化蛋白质。趋化因子是典型的低分子量(7-9kD)蛋白质，其可以分为四个亚科：CC(或

-趋化因子)、CXC、C(或-趋化因子)和CX3C(或-趋化因子)。所述趋化因子通过它们的一级氨基酸结构分类。所述CXC亚科的特征在于：两个保守Cys残基(C)靠近N末端并被一个氨基酸(X)所隔开。所述CXC趋化因子包括，例如，白细胞介素-8(IL-8)、中性粒细胞激活蛋白-1(NAP-1)、中性粒细胞激活蛋白-2(NAP-2)、GRO、GRO、GRO、ENA-78、GCP-2、IP-10、MIG和PF4。所述趋化因子的CXC亚科的特征还在于：紧接CXC基序的第一个Cys残基的前方，存在或不存在一个特定的氨基酸序列，谷氨酸-亮氨酸-精氨酸(或简称ELR)。所述这些具有ELR基序(ELRCXC)的趋化因子，在使中性粒细胞补充和激活到炎症反应部位起到重要作用。ELRCXC趋化因子的例子有GRO和IL-8。

所述CXC趋化因子通过与趋化因子受体CXCR1和CXCR2相互作用调节它们的趋化活性。CXCR1高亲和性地与IL-8和GCP-2结合，而CXCR2高亲和性地与所有的ELRCXC趋化因子结合。

由于CXC趋化因子促进中性粒细胞的积累和激活，因此CXC趋化因子与广范围的急性和慢性炎症性疾病有关，包括COPD、银屑病和类风湿性关节炎。(Baggiolini等人，欧洲生化学会联合会快报307,97(1992)；Miller等人，免疫学评论综述12,17(1992)；Oppenheim等人，免疫学年评9,617(1991)；Seitz等人，临床研究杂志87,463(1991)；Miller等人，美国呼吸疾病评论146,427(1992)；Donnely等人，柳叶刀341,643(1998))。

ELRCXC趋化因子，包括IL-8、GRO、GRO、GRO、NAP-2和ENA-78(Strieter等人，生物化学杂志270:27348-57,1995)，也与诱导肿瘤血管新生(新血管生长)有关。血管生成活性起因于ELRCXC趋化因子结合和激活CXCR2，对于IL-8的情况可能是激活CXCR1，其被表达于周围血管的血管内皮细胞(ECs)表面。

许多不同类型的肿瘤已被证明产生ELRCXC趋化因子。趋化因子的产生与一个更激进的表型(Inoue等人，临床癌症研究6:2104-2119,2000)和不良预后(Yoneda等人，美国国立癌症研究所杂志90:447-454,1998)有关。趋化因子是有效的趋化性因素，特别地，ELRCXC趋化因子已被证明诱导EC趋化性。因此，所述这些趋化因子被认为将内皮细胞诱导至它们在肿瘤中的产生部位。这可能是肿瘤诱导血管新生的一个关键步骤。CXCR2的抑制剂或CXCR2和CXCR1的双重抑制剂会抑制ELRCXC趋化因子的血管生成活性，并因此阻碍肿瘤生长。这种抗肿瘤活性已被IL-8的抗体(Arenberg等人，临床研究杂志97:2792-2802,1996)、ENA-78的抗体(Arenberg等人，临床研究杂志102:465-72,1998)和GRO的抗体(Haghnegahdar等人，白细胞生物学期刊67:53-62,2000)所证实。