[发明专利]一种异丙基托品醇异构体的制备分离方法

说明书

本发明公开了一种异丙基托品醇异构体的制备分离方法，即式(1)的化合物在在有机溶剂中经还原后，经过后处理，得式(2)化合物，式(2)的化合物与式(3)的化合物在碱的催化下在有机溶剂中反应，经过后处理，得式(4)的化合物，式(4)的化合物分离得式(5)与(6)的化合物纯品，本法简便易行，原料易得，操作步骤简短，经过柱层析分离后得到的式(5)与(6)的化合物能够满足实验室需求。

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种异丙基托品醇异构体的制备分离方法。

背景技术

异丙基托品醇是一种重要的化工中间体，尤其是作为药物合成的中间体，其是一种流动性好的淡黄色粉末，无异味。

异丙基托品醇作为M受体拮抗剂异丙托溴铵制备过程中的中间体，其在制备过程总会产生异构体α与β异丙基托品醇，而只有α构型具有活性，而β构型无活性，在药品中视为一种重要的杂质。

异丙托溴铵为抗胆碱类药物，其最先由勃林格殷格翰公司开发，具有较强的支气管平滑肌松弛作用，对慢性阻塞性肺部疾病有较强的平喘作用，起效快，作用时间长，目前为临床一线治疗药物，因此，其杂质对照品的分离制备具有重要的意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种异丙基托品醇异构体的制备分离方法，该方法通过柱层析分离得到α与β异丙基托品醇。

本发明具体通过以下技术方案实现：

一种异丙基托品醇异构体的制备分离方法，包括以下步骤：式(1)的化合物在有机溶剂中经还原后，得式(2)化合物，式(2)的化合物与式(3)的化合物在碱的催化下在有机溶剂中反应，得式(4)的化合物，经柱层析分离得式(5)与式(6)化合物，反应路线为：

进一步的，式(1)的化合物还原条件为：反应温度0-20℃，反应时间2-4h。优选的，反应温度为0-10℃。

进一步的，式(2)与式(3)的化合物反应所述的碱为无机碱或不具有活泼氢的有机碱。优选的，所述的碱为无机碱，更为优选的，所述的碱选自无水碳酸钾。

进一步的，式(2)与式(3)的化合物反应条件为：反应温度为50-60℃，反应时间为2-7h，式(2)与式(3)的化合物摩尔比为1:2～1:5。优选的，式(2)与式(3)的化合物摩尔比为1:3。

进一步的，式(4)化合物的分离过程包括以下步骤：

1)将式(4)的化合物溶于非极性溶剂中，加入硅胶搅拌均匀后，减压浓缩除去溶剂得式(4)化合物的硅胶干粉；

2)将得到的式(4)的化合物硅胶干粉加入到硅胶层析柱上，以洗脱剂进行洗脱，洗脱液以TLC定性分析，收集高含量式(5)与式(6)化合物的洗脱液；

3)将得到(5)与式(6)化合物的洗脱液经旋转蒸发仪浓缩回收即得式(5)与式(6)的化合物。

所述的洗脱剂为至少一种非极性溶剂和至少一种极性溶剂的混合液；所述极性溶剂占混合液的体积含量为1～4.5％。

所述的洗脱流速控制在5～10ml/min。

本发明的有益效果为：

1)本发明所使用的步骤少，操作简便，溶剂种类少，用量少，毒性小；

2)本发明中混合洗脱液对α与β异构体分离度大，洗脱速度快，提纯后的α与β异构体含量高；

3)本发明方法简便易行地合成了异丙基托品醇，通过柱层析成功分离出了α与β异构体，满足实验室的需求。

具体实施方式