[发明专利]一种半富马酸替诺福韦艾拉酚胺关键中间体的制备方法

权利要求书

1.一种半富马酸替诺福韦艾拉酚胺关键中间体的制备方法，所述的关键中间体为式III所示的单苯基PMPA，其特征在于：所述制备方法包括以下步骤：

(1)由式I所示的PMPA制备式II所示的双卤代化合物；

式II中，X为Cl；

(2)在乙腈溶剂中，式II所示的双卤代化合物和苯酚在碱催化剂作用下于40℃～81℃发生取代反应，HPLC跟踪检测，当反应至单苯基PMPA含量≥90％时，停止反应，所得反应液经后处理得到式III所示的单苯基PMPA，所述碱催化剂为三乙胺或吡啶，所述苯酚用量为PMPA摩尔当量的1.5～4倍，碱催化剂用量为PMPA摩尔当量的0.5～1.5倍；

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，采用以下后处理方式得到单苯基PMPA：将反应液冷却至室温，加水淬灭，减压蒸馏至无馏分滴出；往残余物中加水溶清并控制pH至5～6，室温下用乙酸乙酯充分洗涤，收集水层，并调节pH至2～3，加入单苯基PMPA晶种，室温搅拌一定时间后冷却至0～5℃，搅拌结晶，所得浆液过滤、干燥，得单苯基PMPA。

3.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述苯酚用量为PMPA摩尔当量的2～3.5倍。

4.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：碱催化剂用量为PMPA摩尔当量的0.5～1.0倍。

5.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：取代反应温度为80℃。

6.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述后处理中，加入单苯基PMPA晶种后，室温搅拌1-2小时，再花2-4小时从室温缓慢冷却至0～5℃。

7.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述的步骤(1)按照如下实施：

室温下向带机械搅拌的反应容器中加入卤代试剂和乙腈溶剂，所述卤代试剂选自氯化亚砜或草酰氯，搅拌均匀后加入式I所示的PMPA，升温至40℃～81℃，充分反应后，所得反应液减压浓缩至干，得到式II所示的双卤代化合物；

式II中，X为Cl。

8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，卤代试剂用量为PMPA摩尔当量的1.5～8倍，更进一步优选2～6倍。

9.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，卤代反应温度为80℃。

10.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，卤代反应的反应终点为：HPLC跟踪检测，双酰卤化合物含量≥90％时停止反应。