[发明专利]一种图卡替尼及其中间产物的合成方法

说明书

本发明公开了一种图卡替尼的合成方法，包括以式VI所示的化合物的卤酸盐或是其游离碱为原料，在碱性条件下，与式VII所示的化合物进行取代反应得到式VIII所示的化合物的步骤。本发明的整个合成路线用到的原料均易获得，且无需昂贵的催化剂，适合放大生产，有利于工业化生产图卡替尼。

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，尤其涉及图卡替尼及其中间产物的合成方法。

背景技术

图卡替尼是一种有效的选择性口服HER2酪氨酸激酶抑制剂，HER2是一种在多种癌症中过表达的生长因子受体，包括乳腺癌，结肠直肠癌，食道癌，胃癌，肺癌和卵巢癌。它在大约20％的乳腺癌中过度表达，对于晚期HER2阳性乳腺癌患者和那些因原发疾病发生脑转移的患者，标准疗法安全有效。图卡替尼已被评估为单一药物，并与其他HER2定向药物联合使用，这些定向药物包括(曲妥珠单抗)和(曲妥珠单抗)。临床1b期试验的结果显示，图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的联合用药通常具有良好的耐受性，并且在有和没有脑转移的患者中表现出临床活性。

图卡替尼的化学名称为

N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yloxy)-3-methylphenyl)-N6-(5,5-dimethyl-2,5-dihydrooxazol-2-yl)quinazoline-4,6-diamine。经验式为C₂₆H₂₄N₈O₂和分子量为480.52g/mol。化学结构如下：

图卡替尼的化合物的合成方法在文献和专利上报道极少，专利WO2007059257A2报道了以2-氯-4-硝基吡啶为起始原料，进行八步冗长的反应路径才得到关键中间体(如式I所示的化合物)。此路线冗长，总收率仅有5.7％，并且在合成路线中需要用到昂贵的催化剂Pd2dba3以及不适合工业化生产的六甲基二硅基胺基锂LiHDMS，放大生产困难，不适宜工业化生产。

因此，本领域的技术人员致力于开发一种以式VI所示的化合物的卤酸盐或是其游离碱作为原料，通过简单的反应路径得到关键中间体(式I所示的化合物)，整个合成路线用到的原料均易获得，且无需昂贵的催化剂，适合放大生产，有利于工业化生产图卡替尼。

发明内容

有鉴于现有技术的上述缺陷，本发明所要解决的技术问题是如何将合成图卡替尼的工艺路线放大生产。

为实现上述目的，本发明提供了一种如式VIII所示的化合物的合成方法，以式VI所示的卤酸盐或是其游离碱为原料，在碱性条件下，与式VII所示的化合物进行取代反应得到式VIII所示的化合物，

进一步地，取代反应所用到的碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、N-甲基哌啶和N-甲基吗啉中的一种或其组合。

进一步地，碱为选自氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钠、碳酸钾和碳酸钠中的一种并且与三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、N-甲基哌啶和N-甲基吗啉中的一种形成的组合。

进一步地，碱为氢氧化钾和三乙胺的组合物，氢氧化钾和三乙胺的当量的比值为1:1～3:1。

进一步地，氢氧化钾的浓度为1～3当量，三乙胺的浓度为1～3当量。

进一步地，碱为氢氧化钾或碳酸钾，氢氧化钾或碳酸钾为1～5当量。

进一步地，式VI所示的化合物的卤酸盐或是其游离碱与式VII所示的化合物的当量比为1:1～2。

进一步地，式VI所示的化合物的卤酸盐或是其游离碱为1～2当量，式VII所示的化合物为1～2当量。