[发明专利]EZH2抑制剂在制备治疗非小细胞肺癌药物中的应用

说明书

本发明公开了一种EZH2抑制剂在制备治疗非小细胞肺癌药物中的应用，EZH2抑制剂为GSK343及DZNep，将抑制剂GSK343或DZNep分别与第一代EGFR‑TKI类药物复配，有效地降低了非小细胞肺癌的耐药性，并且抑制了癌细胞的迁移和增殖，为肺癌的治疗提供了新的治疗思路，为广大患者带来了福音。

技术领域

本发明涉及EGFR-TKIs非小细胞肺癌治疗技术领域，更具体地说是涉 及EZH2抑制剂GSK343或DZNep在制备治疗非小细胞肺癌药物中的应用。

背景技术

肺癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，具有较高的发病率及病死率，并且 发病率逐年增高，居我国一些大中城市各种恶性肿瘤的首位。其中非小细胞 肺癌(non-small celllung cancer,NSCLC)占所有肺癌的80％。早期肺癌治疗 主要以手术为主，但由于早期症状不明显等原因，造成30％-40％的患者在确 诊时已经错过手术的最佳时期，且肺癌术后也有较高的复发率与转移率。对 于已经错过手术指征的患者临床上大多采用以放化疗为主的治疗方案，然而 放化疗的效果已进入瓶颈期，无法得到进一步的治疗突破。

靶向治疗是肺癌治疗的一个新的突破口。其中，针对表皮生长因子受体 酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor, EGFR-TKI)的分子靶向药物的研究和开发是目前肺癌靶向治疗最主要的热 点。最新的美国国立综合癌症网络(National Comprehensive CancerNetwork, NCCN)指南中也明确指出：对具有EGFR敏感突变的肺癌患者，将应用 EGFR-TKI靶向药物纳入了一线治疗方案中。EGFR-TKI类药物的具有疗效 好、副反应小、服药方便等特点，在临床上广受患者的欢迎。自IPASS研究 以来，多项III期临床试验证实第一代EGFR-TKI类药物治疗具有EGFR突 变的晚期NSCLC患者疗效的确切性。第一代TKI类药物作为一线治疗 EGFR突变阳性的NSCLC的疗效明显优于含铂双药化疗。CONVINCE三期 临床实验结果表明：在EGFR突变的晚期肺腺癌患者中，应用EGFR-TKI类 药物比培美曲赛联合铂类一线治疗后培美曲塞维持的疗效更为明显。对于晚 期EGFR突变的NSCLC患者一线采用一代EGFR-TKI类药物治疗，不管是 有效率还是PFS均明显优于以铂类为基础的化疗，但应用第一代EGFR-TKI 治疗会面临一个严峻的问题：绝大多数肺癌患者会在治疗后1年左右出现不 同程度的耐药，导致疾病的复发和治疗的失败，称为获得性耐药；同时，还 有部分肺癌患者对EGFR-TKI不敏感，表现为原发性耐药。

随着分子生物学的发展，研究人员发现肿瘤组织中除会出现特定基因位 点突变及异常信号通路激活外，还会出现一些特殊基因的表观遗传性状的改 变，如DNA的甲基化、磷酸化或乙酰化。EZH2是一个重要的表观遗传调控 基因，具有组蛋白甲基转移酶(histonemethyltransferase,HMT)活性，能够 对组蛋白H3第27位赖氨酸三甲基(H3K27me3)催化从而抑制靶基因的表 达。

因此，如何针对EGFR-TKI耐药机制及逆转耐药研究，将EZH2抑制剂 应用于非小细胞肺癌药物的制备中，是本领域技术人员亟需解决的问题。

发明内容

有鉴于此，本发明提供了EZH2抑制剂GSK343或DZNep在耐药肺癌细 胞中的应用，将两者分别和第一代EGFR-TKI类药物联合使用，有效地降低 了非小细胞肺癌的耐药性，并且抑制了癌细胞的迁移和增殖，为肺癌的治疗 提供了新的治疗思路，为广大患者带来了福音。

为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

EZH2抑制剂在制备治疗非小细胞肺癌药物中的应用，所述EZH2抑制 剂为GSK343及DZNep，将所述抑制剂GSK343、DZNep与第一代EGFR- TKI类药物联合给药。