[发明专利]克服突释、保持抗体活性的多囊脂质体凝胶及制备方法

说明书

本发明公开了克服突释、保持抗体活性的多囊脂质体凝胶，属于生物大分子药物的眼用缓控释制剂领域。单抗克隆抗体药物被包裹在具有良好生物相容性及生物可降解性的多囊脂质体中，进而多囊脂质体分散于温敏性高分子材料形成的溶胶中，当溶胶经玻璃体腔注射后会在体温下凝固成半固体凝胶形成多囊脂质体‑温敏水凝胶复合制剂，从而控制抗体药物的释放。本发明根据多囊脂质体和水凝胶制剂的优势，保持抗体药物体外释放可达60天左右，减小抗体药物一般剂型的突释问题，同时极大保持了抗体药物的活性，更大程度上延长了抗体药物在玻璃体注射后眼内的滞留时间，减少注射频次的同时提高了患者的顺应性。

技术领域

本发明涉及一种克服突释、保持抗体活性的多囊脂质体凝胶及制备方法。

背景技术

众所周知，缓释制剂具有延缓药物释放的特性，可以较大程度降低药物被机体吸收的速度，减少了普通制剂给药所呈现出的血药浓度峰谷现象，以便保持血药浓度在比较平稳的有效范围内，在提高药物安全性同时，达到更佳的治疗效果。其主要适用于需要长期给药的慢性病，尤其是对于半衰期较短、需要频繁给药的药物，可有效地提高患者的顺应性。

目前，以聚酯或聚酸酐为骨架材料的缓释制剂在解决药物缓释方面具有广泛的应用，如中国专利CN104107165A报道艾塞那肽微球体外释放时间约3周左右，药物释放时间较普通制剂明显增加。但是微球制剂仍存在两方面问题难以解决：(1)由于在制备过程中，药物可能存在于微球表面或内部孔道内，当在溶液中释放时，表面和孔道内的药物会扩散出来，最终导致突释现象明显。对于治疗窗范围较窄的药物，需要特别注意。(2)PLGA或PLA等高分子材料虽然具有可生物降解及良好生物相容性，但由于其降解产物为乳酸等酸性较强物质，其会对注射部位或组织产生刺激性甚至引起炎症。同时，在包裹生物大分子药物时，材料的降解产物所产生的酸性环境会使蛋白发生酸降解，严重影响蛋白多肽的生物活性。虽然有中国专利CN102188384提出，可添加碱性物质来中和微球释放所造成的酸性环境，但在实际生产中添加一味辅料需要相应增加大量质控研究，并且国家食药总局药品评审中心发布的《化学药品注射剂基本技术要求(试行)》中辅料基本选用原则中规定：在满足需要的前提下，注射剂所用辅料的种类及用量应尽可能小。

多囊脂质体是Kim团队于1983年最先发现并进行研究的一种缓释制剂，其以磷脂、胆固醇和中性脂质为囊材，由多个非同心的水性腔室即囊泡组成的类似球形的制剂，随着囊泡逐个破裂，药物从其中释放而达到缓释目的，其主要适合包封水溶性的药物，且包封率较高。同时，磷脂的双分子层结构，对于蛋白药物的稳定性也起到一定保护作用，但由于磷脂自身对温度较敏感的特性，中国专利CN102274183A报道多囊脂质体体外释放仅一周左右，释放时间较短，并未根本性解决药物缓释的目的。

水凝胶是一类可在水中发生溶胀，最终形成具有网格状结构且能够吸收大量的水份而不被溶解的高分子化合物。温敏性水凝胶具有良好的生物相容性、低毒性及生物可降解性，在水溶液中其特定浓度和温度下，可表现溶胶至凝胶的相转变特性，即可在体温条件下自发形成具有缓释特性的凝胶，从而达到药物长期缓慢释放目的。温敏水凝胶一般用于局部注射，在体内原位形成，作为骨架材料而承载水溶性药物。但由于其内部网状结构，水分子很容易从孔道进入到凝胶内部，从而加快药物的释放。国外文献报道(Xu等，Sustainedrelease offrom polysaccharides cross-linked hydrogels for oculardrug delivery)某种水凝胶释放抗体药物的时间仅3天左右，因此水凝胶的释药特征并非理想中的骨架溶蚀，扩散机制在水凝胶释放药物过程中也起到了关键作用。

现有技术中，采用玻璃体腔注射的方式治疗眼部新生血管性疾病早已有报道。本团队在CN106924184A中公开了一种眼部玻璃体注射用多囊脂质体，用于治疗眼后段疾病，如湿性黄斑变性，增殖性糖尿病视网膜病变，新生血管性青光眼，特发性脉络膜新生血管等。虽然多囊脂质体具备一定的缓释效果，并且在保证抗体结构及活性方面也具有巨大的优势，但为了能得到一种释放更持久的缓释制剂，有必要提出一种更加有效的技术方案，以解决抗体药物在玻璃体中更加长效释放的目的。

发明内容