[发明专利]一种用于预防或治疗胶质瘤的药物组合物

说明书

本发明提供了一种用于治疗胶质瘤的药物组合物，其包含治疗有效量的Tamatinib或其前药或药用盐，以及治疗有效量的替莫唑胺或其前药或药用盐。本发明还提供一种用于治疗胶质瘤的药盒，所述药盒包含第一药物组合物和第二药物组合物，所述第一药物组合物包含治疗有效量的Tamatinib或其前药或药用盐，所述第二药物组合物包含治疗有效量的替莫唑胺或其前药或药用盐。本发明进一步提供Tamatinib或其前药或药用盐作为用于治疗胶质瘤的化疗药物的增敏剂的用途。

技术领域

本发明涉及神经胶质瘤的化疗，具体涉及一种用于预防或治疗胶质瘤的药物组合物。本发明还涉及所述药物组合物在治疗具有胶质瘤干细胞的胶质瘤、以及在预防或治疗胶质瘤复发中的用途。

背景技术

根据肿瘤分子病理学特征及生物学行为，胶质瘤恶性程度从低到高可分为WHO I～IV级，其中WHO III级和WHO IV级的胶质瘤统称为高级别胶质瘤(High-grade Glioma，HGG)，包括间变性星形细胞瘤、间变性少突胶质细胞瘤、以及恶性程度最高的胶质母细胞瘤(Glioblastoma，GBM)。HGG是最为常见的一种侵袭性颅内原发性肿瘤，临床上常联合应用手术以及放化疗进行综合治疗，但治疗效果仍不理想，并且极易出现复发的情况。肿瘤细胞不同的分化程度及自我复制能力构成了高级别胶质瘤的肿瘤组织中细胞的梯度层次结构，表现出显著的细胞异质性，在其中有一小部分具备干细胞特性的肿瘤细胞亚群，这小部分细胞通过自身固有的分子生物学机制以及与肿瘤微环境相互作用，介导了肿瘤组织的发生发展、复发及对现有治疗措施的抵抗，被称为胶质瘤干细胞(Glioma stem cells，GSCs)。

GSCs介导了肿瘤组织的异质性与耐药性，是胶质瘤复发的根源之一。目前研究发现，在肿瘤发展过程中，GSCs增殖水平低，基本处于G0/G1期，故而对放化疗不敏感。另外，GSCs可通过自身耐药机制，如三磷酸腺苷结合盒(ATP-binding cassette，ABC)转运蛋白的高表达，进一步增加对治疗的抵抗。在治疗过程中，当非GSCs被部分杀灭后，GSCs可迅速进入增殖周期，通过非对称的自我分裂，维持自身数量，同时介导肿瘤组织短期复发和演进。因此，GSCs被认为是HGG治疗的关键。找到有效杀伤GSCs的手段，将有望改善HGG患者的临床预后。

脾酪氨酸激酶(Spleen Tyrosine Kinase，SYK)是一种非受体型蛋白酪氨酸激酶，普遍表达于造血细胞。在不同类别肿瘤中，Syk发挥不同的作用。一方面，临床数据表明，在乳腺癌、肺癌及胰腺癌中syk表达降低与肿瘤的发生及较差的生存预后相关，同时在胃癌中免疫组织化学实验显示核中syk的表达与肿瘤分期、侵袭能力及淋巴结转移均有相关性，另外，功能研究表明，syk异常表达与肿瘤细胞增殖及转移能力负相关，被认为是候选抑癌基因。另一方面，在头颈鳞状细胞癌、鼻咽癌以及小细胞肺癌等癌组织中Syk却发挥着促癌作用，Syk在肿瘤组织中比正常组织中表达水平高且高表达预示着预后较差，沉默Syk表达后，肿瘤细胞的增殖、迁移能力受到抑制。上述研究结果在一定程度上显示了Syk在部分肿瘤的发生发展中发挥重要调控作用。最近的研究表明，Syk在胶质瘤中可能发挥促癌基因的作用，是胶质瘤治疗的新靶点。

Tamatinib，也称为R406，是一种ATP竞争性Syk抑制剂，其磷酸二钠盐前药Fostamatinib(或称R788，商品名Tavalisse)已被美国FDA批准上市，用于临床治疗慢性免疫性血小板减少症(ITP)。Fostamatinib通过抑制Syk活性，从而阻断FcR介导的巨噬细胞的胞吞作用，从而减缓血小板降解的速度，达到治疗作用。另外，Syk与B细胞受体的信号通路有关，可能参与调节自身抗体的生成。Fostamatinib能够显著提高某些ITP患者体内的血小板水平。

靶向药物是未来治疗肿瘤的趋势。目前，针对肺癌、白血病、乳腺癌及大肠癌的靶向治疗已取得突破性成果，但可用于HGG的靶向药物屈指可数，效果也十分有限。

发明内容