[发明专利]一种头孢呋辛酸的中间体的环保制备方法

说明书

本发明涉及一种头孢呋辛酸的中间体的环保制备方法，包括：利用三光气制备SMIA酰氯溶液，然后制备D‑7‑ACA溶液、SMIA酰氯溶液和D‑7‑ACA溶液发生缩合反应，得到DCC。本发明的头孢呋辛酸的中间体的环保制备方法极大地降低了氯化盐和磷酸盐的量，未使用高沸点难回收且溶于水的二类溶剂二甲基乙酰胺，使得环保的压力大大减轻，进而生产成本大大降低，而产品质量却稳步提高；由于三光气制备酰氯的反应彻底而且纯度高，制备得到的中间体DCC纯度也较高，同时摒弃使用DMAC这个高沸点的二类溶剂，因此生产得到的头孢呋辛酸的溶剂残留较低，大幅度降低了由头孢呋辛酸中间体生产的原料药头孢呋辛钠和头孢呋辛酯的溶剂残留，较好地改善了最终产品的质量，而且收率也有所增加。

技术领域

本发明涉及药品技术领域，具体涉及一种头孢呋辛酸的中间体的环保制备方法。

背景技术

头孢呋辛是由英国葛兰素公司研发的一个头孢类抗生素，属于二代头孢菌素。它通过与细菌细胞膜上的青霉素结合蛋白(PBPs)结合，抑制细胞分裂和生长，最后使细菌溶解和死亡。头孢呋辛具有广谱抗菌作用，适应范围广，可用于敏感菌所致的呼吸道感染、耳、鼻、喉科感染、泌尿道感染、皮肤和软组织感染、骨和关节感染、淋病、包括败血症及脑膜等其他感染。

虽然我国目前头孢呋辛的生产工艺经过近20年的生产工艺的摸索改进已接近原研单位的水平，但该生产工艺已不适应于国家对环保的高要求。目前工艺采用五氯化磷，导致废水中的氯化盐以及磷酸盐浓度较高。且工艺中还会用到大量的二甲基乙酰胺(DMAC)这种高沸点溶剂，沸点高达161度，造成了回收十分困难，同时DMAC是ICH规定的二类溶剂，存在一定的毒性，需要控制使用。

其中，丽珠合成制药公司的CN106432267专利中提到采用三光气、DMAC等制备SMIA酰氯。但是该工艺未能摈弃沸点高达161度的DMAC溶剂，使得该工艺的后处理溶剂回收变得十分困难，而且成本高昂，DMAC是溶于水的，因此，无可避免的有大量的DMAC进入到污水回收系统中，导致COD大大增高，而且污水中DMAC的浓度过高，很大程度上又影响了后续生物降解的细菌的活性，导致一系列的三废处理的成本大大提高。海南美大制药有限公司的CN101671349专利也报道了采用三光气替代五氯化磷的工艺，但是该工艺采用了甲苯这样的一般制药工艺尽量回避的溶剂，而且采用了三苯基氧磷作为催化剂，该试剂容易带入产品中，而且存留在待回收溶剂中，回收过程容易存留在蒸馏釜底部，导致腐蚀设备，回收也十分困难，因此，该工艺并未减轻环保的压力，不能成为一个绿色的环保工艺。

发明内容

本发明的目的是提供一种头孢呋辛酸的中间体的环保制备方法，解决现有工艺对环境影响较大、且收率和质量均不够理想的问题。

本发明解决技术问题所采用的技术方案是：一种头孢呋辛酸的中间体的环保制备方法，包括：

A、制备SMIA酰氯溶液：将三光气溶解在有机溶剂中，低温搅拌，充分溶解后低温加入咪唑，低温搅拌反应，然后加入甲氧亚胺呋喃乙酸铵(SMIA铵盐)，继续低温反应，反应完成后，再加入水洗涤，分液，水相弃去，有机相保留，得到甲氧亚胺呋喃乙酰氯溶液(SMIA酰氯溶液)；

B、制备D-7-ACA溶液：在水中加入D-7-ACA，滴加碱溶液使D-7-ACA溶解，并调节控制pH，降温备用；

C、制备DCC：将制备的甲氧亚胺呋喃乙酰氯溶液(SMIA酰氯溶液)加入至D-7-ACA溶液中，滴加碱溶液调节pH，并进行缩合反应，反应完成后，静置，分液，水相备用，有机相用水萃取，萃取后的水相并入备用的水相，得到DCC溶液，用酸调节pH，搅拌养晶，降温充分结晶，然后过滤、干燥，得到DCC。

在本发明的环保制备方法中，在步骤A中，三光气溶解在有机溶剂中的浓度为0.04g/ml～0.50g/ml；加入的咪唑与三光气的质量比为0.005～0.1；加入的甲氧亚胺呋喃乙酸铵与三光气的质量比为1.00～2.10。