[发明专利]一种3-酞酰亚胺-2-氧-正丁醛双缩硫代氨基脲的制备方法

说明书

本发明涉及一种3‑酞酰亚胺‑2‑氧‑正丁醛双缩硫代氨基脲(I)的制备方法，是以丙氨酸和N‑乙氧羰基邻苯二甲酰亚胺为起始原料，经氨基酰化、甲基锂加成、氧化反应和缩合反应得到目标产物—3‑酞酰亚胺‑2‑氧‑正丁醛双缩硫代氨基脲(I)。本发明提供的3‑酞酰亚胺‑2‑氧‑正丁醛双缩硫代氨基脲的合成方法具有反应步骤少，操作简便，适合大规模生产等优点。

技术领域

本发明医药产品制备技术领域，具体涉及一种3-酞酰亚胺-2-氧-正丁醛双缩硫代氨基脲的制备方法。

背景技术

3-酞酰亚胺-2-氧-正丁醛双缩硫代氨基脲(如式I所示)，又名酞丁安或增光素，是缩胺硫脲类抗病毒药。具有抗沙眼衣原体和抗疱疹病毒活性，对沙眼衣原体的抑制作用比金霉素强10倍，能阻止沙眼衣原体的繁殖和包涵体的形成。用于带状疱疹、单纯疱疹、尖锐湿疣、浅部真菌感染及各种沙眼等。其作用机制主要是抑制病毒DNA和早期蛋白质合成。酞丁安进入病毒感染细胞后，与脱氧核苷竞争病毒胸腺嘧啶激酶或细胞激酶，作为病毒DNA复制的底物与脱氧鸟嘌呤三磷酸酯竞争病DNA聚合酶，从而抑制病毒DNA合成。

目前文献报道的酞丁安的合成方法主要有两种。第一种是中国医学科学院药物研究所赵知中等人报道的以2-丁酮为原料的5步合成法(赵知中,王琳,蒋湘君,王子厚,魏征.“酞丁安”的合成研究[J].化学学报,1980,38(1):67-77)。

该方法中有2步溴代反应，选择性差，副反应较多，并且使用的试剂溴素腐蚀性非常强，对生产设备的腐蚀非常严重。并且溴代丁酮对人体的毒性较大，不适宜大规模生产。

第二种是烟台贝森医药科技有限公司研发的以乙醛和硝基乙烷为原料的6步合成法(CN104557666)。

该方法反应路线较长，操作较为繁琐。特别是铁粉还原硝基反应，化合物VI和化合物VII混合在铁粉中不易达到反应完全，反应后由于铁粉太细导致难以过滤，不适合工业化生产。

因此，有必要开发一条简单有效的合成工艺来克服现有技术的不足。

发明内容

本发明旨在提供一种3-酞酰亚胺-2-氧-正丁醛双缩硫代氨基脲的制备方法。

本发明合成路线以丙氨酸和N-乙氧羰基邻苯二甲酰亚胺为起始原料，经氨基酰化、甲基锂加成、氧化反应和缩合反应得到目标产物——3-酞酰亚胺-2-氧-正丁醛双缩硫代氨基脲(I)。

本发明3-酞酰亚胺-2-氧-正丁醛双缩硫代氨基脲的制备方法，包括如下步骤：

步骤1：丙氨酸和N-乙氧羰基邻苯二甲酰亚胺在碱性条件下发生氨基酰化反应得到化合物II；

步骤2：化合物II与甲基金属试剂反应得到化合物III；

步骤3：化合物III与氧化剂反应得到化合物IV；

步骤4：化合物IV与氨基硫脲反应得到化合物I；