[发明专利]一类吡喃酮化合物及其抗铜绿假单胞菌生物膜的应用

说明书

本发明涉及一类新型吡喃酮化合物及其抗铜绿假单胞菌生物膜的应用，所涉及的化合物结构式如式Ⅰ所示。所涉及的应用为本发明化合物用于制备抗铜绿假单胞菌生物膜药物的应用及本发明化合物用于制备抗铜绿假单胞菌感染药物的应用。其中：R＝2,4‑2NO₂,2,6‑2Cl,3,5‑2CF₃式Ⅰ。

技术领域

本发明涉及吡喃酮类化合物及其抗铜绿假单胞菌生物膜应用。

背景技术

铜绿假单胞菌在人体皮肤、消化道和呼吸道等广泛分布，当机体抵抗力下降时可引发感染，是医院感染常见病原体，尤其在人工植入装置和导尿管等表面可形成生物膜，可保护细菌免遭机体免疫细胞的攻击，从而是临床铜绿假单胞菌难以彻底清除和细菌耐药的重要原因。此外，由于铜绿假单胞菌属于革兰阴性细菌，和葡萄球菌等临床常见革兰阳性菌的生物膜形成机制差异较大，对革兰阳性菌的生物膜有抑制作用的药物未必对铜绿假单胞菌生物膜形成有影响。因此，特异性抑制铜绿假单胞菌生物膜的药物将使细菌失去保护机制，从而暴露于机体免疫系统或增加临床抗菌药物的灭菌作用。然而截止目前，能有效抑制铜绿假单胞菌生物膜形成的药物尚未见报道。

发明内容

吡喃酮是一类重要的含氧杂环化合物，根据环中双键和羰基的位置不同，吡喃酮有α-吡喃酮和γ-吡喃酮两个异构体。吡喃酮化合物在自然界广泛分布，生物学活性丰富，在医药行业常用作抗菌药物、抗肿瘤药物和抗过敏药物的中间体，具有较好的临床应用前景。但吡喃酮结构多样，甚至相似化学结构的吡喃酮化合物由于其取代基及其取代位点的不同，活性差异较大。发明人人工合成了新型吡喃酮化学物，并在研究中意外发现所得化合物对铜绿假单胞菌生物膜的形成具有抑制作用，即具有抗铜绿假单胞菌生物膜的活性。

基于此，本发明的目的之一在于提供一类新型化学结构的吡喃酮化合物。

所提供化合物结构式如式Ⅰ所示：

其中：R＝2,4-2NO₂,2,6-2Cl,3,5-2CF₃

Ⅰ。

本发明的另一目的在于提供上述化合物用于制备抗铜绿假单胞菌生物膜制剂的应用。

同时，细菌生物膜(铜绿假单胞菌生物膜)是粘附在物体表面上由细菌(铜绿假单胞菌)自发形成的具有结构性的聚合物基质。生物膜可保护细菌(铜绿假单胞菌)不受抗菌药物的作用，并能降低机体免疫系统的吞噬和攻击，使细菌耐药性明显提高，给临床治疗带来极大困难。美国疾病控制与预防中心的研究表明，65％-80％的人类细菌感染与生物膜相关，50％的院内感染与医疗器械装置上的生物膜相关。因此，基于上述研究发现，本发明还提供了上述化合物作用于制备预防和治疗铜绿假单胞菌感染药物的应用。

附图说明

图1为本发明的化合物1的核磁共振图谱；

图2为本发明的化合物2的核磁共振图谱；

图3为本发明的化合物3的核磁共振图谱；

图4为本发明的化合物4的核磁共振图谱；

图5为化合物体外对铜绿假单胞菌生物膜形成的抑制作用；

图6为化合物3体内对铜绿假单胞菌导尿管生物膜形成的抑制作用；

图7为化合物3对生物膜感染实验动物膀胱铜绿假单胞菌的抑制作用；

图8为化合物3对生物膜感染实验动物肾脏铜绿假单胞菌的抑制作用。

具体实施方式

本发明合成了一类新型吡喃类化合物，并针对临床容易形成生物膜的铜绿假单胞菌，评价化合物抑制铜绿假单胞菌生物膜形成的活性。

本发明化合物的合成路线及方法为：