[发明专利]阿帕替尼的制备方法

说明书

一种阿帕替尼的制备方法，将4‑(叔丁氧羰基氨基)苯乙酸烷基酯与1,4‑二卤丁烷进行缩合反应，得到1‑[4‑(叔丁氧羰基氨基)苯基]环戊烷甲酸烷基酯；将所得物进行脱保护反应，得到1‑(4‑氨基苯基)环戊烷甲酸烷基酯；将所得物与2‑氯烟酰氯进行酰胺化反应，得到1‑{4‑[(2‑氯吡啶‑3‑基)羰基氨基]苯基}环戊烷甲酸烷基酯；将所得物与4‑氨甲基吡啶进行取代反应，得到1‑{4‑[(2‑((4‑吡啶基甲基)氨基)吡啶‑3‑基)羰基氨基]苯基}环戊烷甲酸烷基酯；将所得物进行酰胺化反应，得到1‑{4‑[(2‑((4‑吡啶基甲基)氨基)吡啶‑3‑基)羰基氨基]苯基}环戊烷甲酰胺；最后进行脱水，得到成品。

技术领域

本发明属于药物化学合成技术领域，具体涉及一种阿帕替尼的制备方法。

背景技术

前述的阿帕替尼(Apatinib)为新型靶向血管生长因子受体(VEGFR)抑制剂，是由江苏恒瑞医药股份有限公司自主研发的国家1.1类新药，用于治疗晚期胃癌，由于其具有卓越的疗效、安全性以及良好的耐受性，因而受到业界的瞩目和好评，目前已经获得国家FDA批准上市。阿帕替尼销售增长快速，2017年的销售额高达18亿元以上，市场前景非常看好。阿帕替尼的化学名为N-[4-(1-氰基环戊基)苯基]-2-[(4-吡啶甲基)氨基]-3-吡啶甲酰胺，化学结构式为：

有关阿帕替尼的制备方法已有专利报道，最早由专利US20040259916和CN1281590C公开的阿帕替尼制备工艺路线，其一方法是以苯乙腈和1,4-二溴丁烷为原料，通过环合、硝化和还原，得到1-(4-氨基苯基)-1-氰基环戊烷，通过依次与2-氯烟酸或其酰氯的酰胺化反应、与4-(氨基甲基)吡啶进行对接的取代反应，得到阿帕替尼，专利CN106243031B中报道的阿帕替尼的制备也是具有同样的合成工艺和路线，如下所示：

其二方法是，在得到1-(4-氨基苯基)-1-氰基环戊烷后，类似也进行了酰胺化反应，不过其用的原料是2-氨基烟酸，得到N-[4-(1-氰基环戊基)苯基]-2-氨基-3-吡啶甲酰胺，最后与4-吡啶甲醛进行还原和脱水缩合反应，得到阿帕替尼，如下所示：

由于其酰胺化反应需要昂贵的缩合剂和酰氯化试剂，成本较高，同时对设备的腐蚀性较强，污染和酸废排放较多，不利于放大生产的后处理，难以达到原料药的产业化要求。

专利CN107056695A公开的阿帕替尼制备工艺路线，如下所示：

其方法用4-重氮基甲基-吡啶和1-(4-溴苯基)-1-氰基环戊烷作为原料，市场上不易购得，制备难度较大，成本较高，不利于产业化生产的推广。

专利CN108409647A公开的阿帕替尼制备工艺路线，如下所示：

其涉及的酰胺化反应也需要昂贵的缩合剂，不但成本提高，而且分离纯化不易，杂质难以消除，收率降低。

专利CN108467360A公开的阿帕替尼制备工艺路线给出了另外的制备选择方法，如下所示：

专利CN109020881A也报道了类似的阿帕替尼制备路线，只是采用不同的起始物原料。

发明内容

本发明的目的是提供一种阿帕替尼的制备方法，该方法工艺简洁，制备条件温和，原料价廉易得，能满足阿帕替尼的放大生产要求并能体现优异的绿色环保效果。

本发明的目的是这样来达到的，一种阿帕替尼的制备方法，包括如下步骤：