[发明专利]一种改进的长效头孢噻肟钠注射剂及其制备方法

说明书

本发明涉及一种改进的长效头孢噻肟钠注射剂，以及该注射剂的制备方法。该注射剂包括生物可降解高分子材料，所述生物可降解高分子材料为可注射水凝胶。本发明的制备方法为将药物在一定温度和搅拌速度下与N‑琥珀酰基壳聚糖溶液混合，再与羧甲基壳聚糖溶液混合，然后在搅拌下在一定时间内加入氧化硫酸软骨素溶液、京尼平和戊二醛复合交联剂，搅拌后，注射到模具中，形成载药水凝胶，于室温下真空干燥至恒重。该法制得的头孢噻肟钠注射剂在动物体内具有更平稳的释药曲线。

技术领域

本发明属于药物技术领域，具体涉及一种改进的长效头孢噻肟钠注射剂，以及该注射剂的制备方法。

背景技术

头孢噻肟为第三代头孢菌素，抗菌谱广，对大肠埃希菌、奇异变形杆菌、克雷伯菌属和沙门菌属等肠杆菌科细菌等革兰阴性菌有强大活性。对普通变形杆菌和枸橼酸杆菌属亦有良好作用，适用于敏感细菌所致的肺炎及其他下呼吸道感染、尿路感染、脑膜炎、败血症、腹腔感染、盆腔感染、皮肤软组织感染、生殖道感染、骨和关节感染等，可以作为小儿脑膜炎的选用药物。

头孢噻肟钠的化学名称为：(6R，7R)-3-[(乙酰氧基)甲基]-7-[2-氨基-4-噻唑基-(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐。分子式：C₁₆H₁₆N₅NaO₇S₂。化学结构式如下：

研究发现，抗感染药物按其抗菌作用可分成两大类：(1)时间依赖性抗生素；(2)浓度依赖性抗生素。除此之外，还有一些抗菌药物的杀菌效果具有时间依赖性，同时具有一定的浓度依赖性。头孢噻肟钠属于时间依赖性抗生素，这类药物的特点是：无首次接触效应，当浓度低于MIC(Minimum Inhibitory Concentration，指最低抑菌浓度)时细菌很快生长，达到MIC时，可有效杀灭细菌，但药物浓度超过MIC90时，增加药物浓度并不能有效增强药物的抗菌活性，因此，这类药物临床疗效关键是延长、维持有效浓度的时间。这类药物的给药方案是：优化药物与致病菌接触的时间，可多次给药或者制成缓释制剂。但多次给药会显著降低患者用药的依从性，对疾病的疗效、耐药菌株的增加及社会经济负担均有明显的影响；而改善药物依从性的措施汇总，减少给药次数，简化治疗方案是重要的环节。因此头孢噻肟钠类药物有必要制成缓释制剂。

专利文献CN104644547A给出了一种采用N-琥珀酰基壳聚糖、羧甲基壳聚糖与氧化硫酸软骨素、戊二醛混合制得的水凝胶作为头孢噻肟钠的载体，达到了药物缓释的效果，药物可支持释放72小时左右。但是从该专利文献提供的Beagle犬血药浓度-时间曲线图中可以看出，头孢噻肟钠在Beagle犬体内血药浓度并没有处于平稳状态，尤其在第36小时至72小时之间的血药浓度可能已经低于MIC，也即药物虽然仍然在缓释中，药物的有效浓度可能已经降低到MIC以下，完全不能起到灭菌作用。因此有必要对该缓释制剂作进一步的改进。

发明内容

本发明的第一个目的在于提供一种改进的长效头孢噻肟钠注射剂，可提供比较平稳的有效血药浓度并延长药效，并能够缩短药物起效时间。

本发明的长效头孢噻肟钠注射剂主要通过使用承载活性成分的可注射水凝胶来达到缓释的作用，是一种缓释型注射剂。

本发明的长效头孢噻肟钠注射剂含有生物可降解高分子材料，所述生物可降解高分子材料是由N-琥珀酰基壳聚糖、羧甲基壳聚糖在氧化硫酸软骨素、京尼平和戊二醛复合交联剂的作用下制备而成的水凝胶，其中所述头孢噻肟钠、N-琥珀酰基壳聚糖、羧甲基壳聚糖、氧化硫酸软骨素、京尼平、戊二醛的重量比例为：

头孢噻肟钠1份 N-琥珀酰基壳聚糖0.9～2.1份

羧甲基壳聚糖0.6～1.8份 氧化硫酸软骨素1.8份