[发明专利]一种制备盐酸氨溴索的方法

说明书

本发明公开了一种制备盐酸氨溴索的方法，包括(1)、以邻氨基二溴苯甲醛，反式对氨基环己醇为原料，4‑二甲氨基吡啶为催化剂，在反应溶剂中进行缩合反应，反应结束后经后处理得化合物(I)；(2)、以便宜易得的甲酸或甲酸盐为还原剂，以钯碳、氯化钯、雷尼镍或铂碳为催化剂，化合物(I)在反应溶剂中进行还原反应，反应结束后经后处理得化合物(Ⅱ)；(3)、化合物(Ⅱ)与盐酸在反应溶剂中进行反应，反应结束后经后处理得化合物(Ⅲ)。本发明以邻氨基二溴苯甲醛，反式对氨基环己醇为原料，经过缩合，甲酸或甲酸盐还原，再由盐酸成盐，制得盐酸氨溴索。本发明的合成方法安全环保，污染小，经济效益好，操作简单，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种化合物的制备方法，具体是盐酸氨溴索的制备方法，属于医药合成技术领域。

背景技术

盐酸氨溴索

通用名：沐舒坦。

化学名：(E)-2-氨基-3,5-二溴-N-(4-羟基-环己基)苄胺盐酸盐

英文名：Ambroxol Hydrochloride

结构式：

盐酸氨溴索，毒性低，具有较强的祛痰和改善肺功能的作用。最早于20世纪60年代初在德国上市，原研厂家德国勃林格殷格翰公司。盐酸氨溴索是溴己新的代用品，临床用于伴有痰液分泌不正常及排痰功能不良的各种急慢性呼吸道疾病的祛痰治疗，可促进呼吸道内部粘稠分泌物的排除及减少粘液的滞留，因而显著促进排痰。做为祛痰药,有良好的黏痰溶解作用及润滑呼吸道作用,可促进肺表面活性物质的分泌、呼吸液的分泌和纤毛运动等。

盐酸氨溴索的合成方法有很多，但是成熟的工业化工艺不是很多。经过大量文献查阅，对工业化不同的反应类型进行了总结，根据主要原料母体的不同进行了分类，主要有四类方法.：

1、以邻氨基二溴甲苯为原料，经过甲基的氧化，酯化后，再与(E)-对氨基环己醇缩合反应，还原，成盐得到产品盐酸氨溴索。

反应方程式如下：

这条路线主要缺点是，需要经过氧化，酯化，还原成盐四步反应制得盐酸氨溴索。氧化和还原属于危险化学工艺，特别是这条工艺的还原，需要使用四氢基铝锂做还原剂，成本高，危险性高。

2、2011年彭新华，赵胜南，冀亚飞，王超等通过与(E)-对氨基环己醇缩合，加氢还原，成盐得到产品。路线收率高，无苛刻反应条件，易于规模化生产。

反应方程式如下：

这条工艺路线的缺点是，使用硼氢化钠还原，也属于危险工艺，相对四氢基铝锂安全性好很多。但是这条工艺收率只有70％，经济性不是很好。

3、1985年西班牙的Liebenow W Grafe I教授，以邻氨基二溴甲苯为起始原料，通过溴化，与(E)-对氨基环己醇缩合反应，成盐得盐酸氨溴索。

反应方程式如下：

这条工艺安全性比较好，但是需要使用溴素，双氧水等危险性较高的化学品，属于重点监控化学品。在使用和储存时需要重点监控。特别溴素一旦泄漏周边群众都需要转移，社会影响极大。

4、1996年于书海，田世雄等人，主要是先酯化，然后与(E)-对氨基环己醇反应，加氢还原，溴化，成盐得产品。

反应方程式：