[发明专利]一种莫沙必利的微孔渗透泵控释片及其制备方法

说明书

本发明公开一种莫沙必利的微孔渗透泵控释片及其制备方法，该微孔渗透泵控释片包括单层含药片芯和包裹在片芯外带有释药孔的半透性包衣膜，其中片芯由莫沙必利共研磨物、渗透压活性物质、填充剂及其它药用辅料组成；半透性包衣膜由半透膜高分子材料、增塑剂、致孔剂组成。本发明制得的莫沙必利微孔渗透泵制剂以半透膜内外两侧的渗透压为驱动力，能够维持零级释放速率，达到12小时持续释药，可以有效减少患者每日服药次数，提高其服药依从性，同时该制剂的制备工艺简单，易于工业化大生产。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种莫沙必利的微孔渗透泵控释片及其制备方法。

背景技术

莫沙必利是一种安全有效的消化道动力药，它能够选择性作用于5-HT₄受体激动剂，刺激乙酰胆碱释放，增强胃及十二指肠运动。临床试验证明，莫沙必利的促进胃动力疗效明显优于其他5-HT₄受体激动剂类药物，对慢性胃炎、功能性消化不良、反流性食管炎及手术伴随的一系列胃肠道症状的患者有明显疗效。

目前，国内莫沙必利的市售剂型有普通片剂、胶囊剂、分散片、口服液等，规格都为5mg，由于其半衰期较短，所以需要每天服药3次。口服给药后，MC主要在胃肠道吸收，其在胃肠、肝肾局部药物浓度最高，血浆次之，脑内几乎没有分布。MC服药后达峰时间仅为0.5-1h，在体内的消除半衰期为1.4h。因此，要维持其在体内的有效血药浓度，需要频繁给药，这样会导致患者服药顺应性差，血药浓度波动性大，不利于临床治疗。因此，有必要将莫沙必利制成每日一次的缓释制剂，以期提高患者服药的顺应性，同时减少其给药频率。本专利发明人已公开的专利CN107456444A，证明枸橼酸莫沙必利的主要吸收部位是十二指肠和空肠，但结肠和回肠对莫沙必利仍然具有良好的吸收，P_eff＞0.2×10^-4cm/s，这是将枸橼酸莫沙必利设计成缓释制剂的理论基础。

目前，临床常见的缓控释制剂以贮库、渗透和骨架系统作为设计的理论基础。其中以渗透压为驱动力的口服微孔渗透泵片是目前最理想的口服控释制剂。其优点：血药浓度稳定在治疗浓度范围内,可以避免峰谷现象，减少服药次数，延长治疗时间；且其释药过程不受介质pH值、食物及胃肠道蠕动等体内条件的影响，具有体内外释药相关性较好的优点。

微孔渗透泵片的原理是口服后水分溶解半透膜上的水溶性致孔剂，并在原位形成微小的释药孔，胃肠道的水分通过无数肉眼不可见的微孔进入片芯，溶解片芯中的药物形成饱和溶液，加上促渗剂溶解，膜内外建立渗透梯度，将药物以恒定的速率从微孔释放。与传统激光打孔渗透泵相比，由于可以避免药物从单一释药孔中释放，减少局部药物浓度过高引起的刺激，而且从制备工艺角度来说微孔渗透控释片克服了传统激光打孔渗透泵片成本高、工艺技术水平要求高、制备工艺繁琐等缺点，更易进行工业化生产。口服微孔渗透泵制剂，目前已成功上市的品种有硝苯地平控释片、依拉地平控释片等。口服渗透泵控释制剂是目前控释效果最为理想的控释技术之一，药物在很大程度上不受pH值、胃蠕动、排空时间等生理因素的影响，因此极大地提高了药物的有效性和安全性。

莫沙必利是一种pH依赖型药物，为了维持12h的药效，很大一部分活性成分需要在肠道也就是pH6.8条件下释放。因此，解决莫沙必利在pH6.8条件下溶解度低的问题将是莫沙必利缓控释制剂的一个关键技术难题。本专利发明人已公开的专利CN104546686A采用共研磨技术成功解决了莫沙必利在pH6.8条件下的增溶问题，为本专利的实施奠定了前期技术基础。