[发明专利]一种艾塞那肽微球制剂及其制备方法和应用

说明书

本发明的目的是提供一种艾塞那肽微球制剂及其制备方法和应用，所述的艾塞那肽微球制剂，包含下述质量百分比的组分：3‑10%艾塞那肽或艾塞那肽盐，和90‑97%聚合物共混物；所述的聚合物共混物包含聚丙交酯‑乙交酯和聚丙交酯，所述的聚丙交酯‑乙交酯包含末端为羧酸基团的第一聚丙交酯‑乙交酯和末端为酯基基团的第二聚丙交酯‑乙交酯。本发明的艾塞那肽微球注射后突释小、起效快、释药周期长，能明显简化Ⅱ型糖尿病治疗方案，具有较好的临床应用前景。

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种艾塞那肽微球制剂及其制备方法和应用。

背景技术

艾塞那肽是人工合成的北美毒晰外泌肽，由39个氨基酸残基组成，为胰高血糖素-1(GLP-1)受体激动剂。艾塞那肽已知的药理作用包括：(1)增加葡萄糖依赖性促胰岛素分泌；(2)抑制型糖尿病患者胰高血糖素的分泌；(3)抑制餐后胃肠动力及分泌功能，延迟胃排空，从而有利于餐后血糖的控制；(4)降低食欲，减少食物的摄入；(5)刺激β细胞凋亡，从而增加β细胞的数量；(6)改善型糖尿病患者的空腹及餐后血糖水平。与传统的治疗糖尿病药物相比，艾塞那肽具有不可比拟的优点。

目前已上市的艾塞那肽注射液于2005年4月通过FDA批准，商品名Byetta。然而由于半衰期短，该产品需在每天早晚餐前各注射一次，长期的、每日两次地给药，患者顺应性较差。

因此，为降低给药频率、提高患者顺应性，Amylin和阿斯利康公司开发了一周注射一次的艾塞那肽微球制剂Bydureon，于2012年1月通过FDA批准，但该微球制剂在体内存在的初期突释明显、前期释药迟滞期长等问题（参考专利文献1），易造成血药浓度波动大，导致副作用明显。因此需要开发一种突释低、前期释药迟滞期短、起效快、血药浓度波动小的艾塞那肽微球制剂。

现有技术文献

专利文献1：CN 101065116 A。

发明内容

本发明的目的在于提供一种快速起效的长效艾塞那肽微球制剂及其制备方法和用途，以解决现有产品存在的突释快，释药迟滞期长，稳态血药浓度波动大问题。

本发明提供了一种艾塞那肽微球制剂，包含下述质量百分比的组分：3-10%艾塞那肽或艾塞那肽盐，和90-97%聚合物共混物；所述的聚合物共混物包含聚丙交酯-乙交酯和聚丙交酯，所述的聚丙交酯-乙交酯包含末端为羧酸基团的第一聚丙交酯-乙交酯和末端为酯基基团的第二聚丙交酯-乙交酯。

本发明的艾塞那肽微球通过包含末端为羧酸基团的第一聚丙交酯-乙交酯、和末端为酯基基团的第二聚丙交酯-乙交酯，可以使制备的微球释药更平稳；另外通过包含聚丙交酯，更有助于艾塞那肽微球制剂的前期释药。

其中，在上述艾塞那肽微球制剂中，优选包含下述质量百分比的组分：4-8%艾塞那肽或艾塞那肽盐，和92-96%聚合物共混物；更优选包含下述质量百分比的组分：5-8%艾塞那肽或艾塞那肽盐，和92-95%聚合物共混物；进一步优选包含下述质量百分比的组分：5-6%艾塞那肽或艾塞那肽盐，和94-95%聚合物共混物。

上述的艾塞那肽盐可以为任何可以药用的艾塞那肽盐，所述的艾塞那肽盐包括艾塞那肽有机酸盐和艾塞那肽无机酸盐；优选的为艾塞那肽醋酸盐、艾塞那肽盐酸盐、艾塞那肽乳酸盐、艾塞那肽三氟乙酸盐、艾塞那肽枸橼酸盐、艾塞那肽富马酸盐、艾塞那肽丙二酸盐、艾塞那肽马来酸盐、艾塞那肽酒石酸盐、艾塞那肽门冬氨酸盐、艾塞那肽苯甲酸盐、艾塞那肽琥珀酸盐或艾塞那肽扑酸盐。

在一些实施方案中，所述的第一聚丙交酯-乙交酯中丙交酯与乙交酯的摩尔比为25-75:25-75，优选为40-60:40-60，更优选为50:50。

在一些实施方案中，第二聚丙交酯-乙交酯中丙交酯与乙交酯的摩尔比为50-90:10-50，优选为65-85:15-35，更优选为75:25。