[发明专利]紫草素在制备预防或治疗房颤药物中的用途

说明书

本发明属于生物医药领域，具体涉及紫草素在制备预防或治疗房颤药物或保健品中的用途；具体表现为紫草素能浓度依赖地抑制心房特异表达的I_kur/hKv1.5钾离子通道，可作为I_kur/hKv1.5钾通道阻滞剂；对Ach‑Cacl₂诱导的房颤大鼠起到保护作用。本发明为目前紫草素的应用提供了一种全新的选择，具有新的临床应用前景。

技术领域

本发明属于生物医药领域，具体涉及紫草素在制备预防或治疗房颤药物中的用途。

背景技术

心房颤动(Atrial Fibrillation，AF)简称房颤，是临床常见的一种以心房不能规律收缩，代之以一连串快速而不规则的肌纤维蠕动样运动的房性心律失常。房颤发生时，患者心率增加，心输出量减少，表现为心慌、气短、胸闷、胸痛、运动耐力减低等症状。严重时，甚至诱发心房内血栓脱落，心功能衰竭，具有很高的致死率和致残风险。最新的流行病学调查指出，全球房颤患者人数已超过3.35亿，占世界总人口的0.5％，患者数量还逐年增加约5％。房颤患病率及发病率随年龄增高而上升，我国年龄低于60岁的人群中男性患病率0.43％，女性患病率0.44％；而在年龄大于60岁的人群中，男女患病率分别猛增至1.83％和1.92％。可以预见，随着我国人口老龄化，房颤患者将越来越多，这不仅给有限的医疗资源带来极大的消耗，也给患者和家庭带来沉重的负担。目前，房颤的临床治疗不理想，研发新型高效的房颤治疗药物是当前世界医学界的迫切需求。

抗心律失常药物是房颤治疗的最重要方法。目前用于转复房颤的药物多以选择或非选择性阻滞I_kr/HERG钾通道为主的III类抗心律失常药物。然而，由于I_kr/HERG在心房心室的分布无差异，造成这类药物在延长心房有效不应期的同时还明显延长了心室肌的有效不应期和Q-T间期，有促进恶心室性心律失常的不良作用。这也使得钾通道HERG已成为筛选可能引起长Q-T综合症副作用的关键膜通道靶标。一些临床常见的HERG通道抑制剂类药物如索他洛尔曾被报道会增加冠心病患者的死亡率；多非利特有3.3％的概率导致严重的尖端扭转性室速。胺碘酮是临床上房颤患者普遍使用的药物，能有效转复心房颤动，降低患者死亡率，但长期使用会导致患者Q-T间期延长的不良反应风险。因此，开发具有心房选择性的新型房颤药物是当前房颤治疗领域的研究热点。

I_kur是人心房肌细胞的主要外向电流之一，在心房肌细胞的复极化过程中起着重要作用。hKv1.5或称KCNA5基因所编码的钾离子通道蛋白是构成人心房肌I_kur电流的编码基因。人类心脏中，hKv1.5通道蛋白丰富，不均匀表达在心房肌细胞表面，高密度表达于润盘区，而未在心室肌细胞发现。I_kur人心房特异性表达使其成为研究心房颤动治疗药物的新型靶点。研究指出，I_kur的减弱会引起APD和ERP的延长，拮抗心房颤动。最新报道指出新近合成的小分子药物AVE0118，S9947和S20951对I_kur具有高度特异性阻滞作用，在犬、猪、羊等载体动物实验中静脉注射这些I_kur选择性阻滞剂均可有选择性延长心房有效不应期，降低房颤诱发率，并对心室的电生理活动无显著影响。跨国制药公司也积极合成并筛选这类药物。维纳卡兰(Vernakalant)于2010年开始作为心房颤动治疗药物，是目前临床上唯一使用的I_kur/hKv1.5通道特异性阻滞剂，治疗心房颤动效果优于胺碘酮，能有效终止心脏手术后新发的心房颤动，其对I_kur/hKv1.5钾通道的半效抑制浓度约13μM。