[发明专利]含胰高血糖素样肽-1和免疫球蛋白杂合Fc的融合多肽及其用途

说明书

本发明涉及胰高血糖素样肽‑1及免疫球蛋白杂合Fc融合多肽，更具体地涉及一种基于适合胰高血糖素样肽‑1或其类似物的免疫球蛋白杂合Fc的发现并且相比于现有的融合多肽具有增加半衰期和优秀效能的融合多肽、包含上述融合多肽的糖尿病治疗用组合物以及用于制备糖尿病治疗用药剂的上述融合多肽的用途。相比于现有的胰高血糖素样肽‑1，本发明的融合多肽具有增加的半衰期，并具有优秀的降血糖效能以及对二肽基肽酶‑4的抵抗性，在治疗糖尿病时，相比于现有的药剂，表现出优秀的药物效能，可有效地适用于医药品。

本申请是分案申请，原申请的申请日为2014年12月31日，申请号为201410851771.1，发明名称为“含胰高血糖素样肽-1和免疫球蛋白杂合Fc的融合多肽及其用途”。

技术领域

本发明涉及胰高血糖素样肽-1(GLP-1)及免疫球蛋白杂合Fc(Fc)融合多肽，更具体地涉及一种基于适合胰高血糖素样肽-1或其类似物的免疫球蛋白杂合Fc的发现并且相比于现有的融合多肽具有增加半衰期和优秀效能的融合多肽、包含上述融合多肽的糖尿病治疗用组合物以及用于制备糖尿病治疗用药剂的上述融合多肽的用途。并且，用于对上述融合多肽进行编码的多核苷酸、包含上述多核苷酸的表达载体以及包含上述表达载体的宿主细胞也包含在本发明的范围。

背景技术

糖尿病是由于受到环境影响而使得胰岛素分泌出现问题或者胰岛素功能出现异常而导致血液中的葡萄糖无法成为细胞的能量源，而是以高比重残留在血液中的表现出高血糖症(hyperglycemia)症状的代谢性疾病，糖尿病伴有各种并发症，成为现代社会最要重的慢性疾病。

糖尿病大致分为一型糖尿病(Type1diabetes)和二型糖尿病(Type2diabetes)。一型糖尿病占全部糖尿病患者的不足10％，主要在小儿患者中发病，报告显示，一型糖尿病的发病原因是由于自体免疫疾病等导致胰腺β细胞遭受破坏，无法实现胰岛素合成及分泌而导致发病，需要终生注射胰岛素。相反地，二型糖尿病占全部糖尿病患者的90％以上，主要在成人患者中发病，尤其，超重和肥胖成人更易发病，报告显示，二型糖尿病的发病原因是胰腺的胰岛素分泌障碍及胰岛素抵抗性。

为了治疗这种糖尿病，根据以往的方式，基本采用运动疗法或食疗法，但通过这种方式难以调节血糖的情况下，将实施糖尿病治疗剂的单独或并用服药方法。参考美国糖尿病学会(ADA)的指南，首次选择的药剂为二甲双胍(metformin)，第二次、第三次药物为磺酰脲(sulfonylurea)类、格列奈(glinide)类、噻唑烷二酮(thiazolidinedione)类以及二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂等，之后使用胰高血糖素样肽-1(glucagon like peptide-1)激动剂(agonist)等注射剂或胰岛素注射剂。

但是，在目前临床使用的现有口服用糖尿治疗剂的情况下，除了可持续保持血糖的正常化这一积极作用之外，当长期服用时，将导致各种副作用，例如诱发低血糖、腹泻、体重增加、心血管疾病、慢性肝炎等，而且最终导致胰腺的β细胞遭受破坏，最后需要注射胰岛素。并且，注射胰岛素作为最后的治疗方法，需要每天实施2～3次皮下注射，不仅很不方便，而且还可能引发作为最大副作用的低血糖诱发。

为了完善这种存在问题，近年来作为下一代糖尿病治疗剂的重要药剂就是胰高血糖素样肽-1。胰高血糖素样肽-1及其类似物和衍生物在针对二型糖尿病治疗的临床试验中表现出很好的可行性，刺激胰岛素分泌、阻碍胰高血糖素的分泌、阻碍胃空腹化、阻碍胃运动性或肠运动性以及减轻体重等，诱导诸多生物学效果。并且，在长期服用的情况下，也具有胰腺保护功能，不存在低血糖风险，可长期保持合理血糖。

但是，在生物体内，借助称为二肽基肽酶-4的酶，上述胰高血糖素样肽-1被切割而导致失去活性，由此，具有非常短的生物体内半衰期，很难作为治疗剂开发。对此，为了既保持生物学活性，同时为了延长胰高血糖素样肽-1的半衰期，或者为了减少身体的缩氨酸的去除率，实施了各种接近法。即，目前正在积极地开展着各种胰高血糖素样肽-1类似物的开发活动，还尝试了向免疫球蛋白Fc位点结合胰高血糖素样肽-1的接近法(美国专利US7,452,966 B2等)。