[发明专利]红景天苷衍生物及其用途

说明书

本发明涉及天然药物化学研发领域，具体公开了一类红景天苷衍生物，这类化合物脂溶性较好，生物利用度高，可用于制备神经退行性疾病、精神类疾病或CNS神经损伤的治疗药物。

技术领域

本发明属于天然药物化学研发领域，具体涉及一类红景天苷衍生物及其医药用途。

背景技术

红景天苷是我国传统中药红景天的提取物，也是其主要有效成分及药效物质基础的标志物。众多研究表明，红景天苷具有抗炎、抗氧化、抗细胞凋亡的作用，在动脉粥样硬化和心脑血管疾病的治疗上具有广阔的应用前景。在治疗缺血性脑卒中方面，红景天苷具有神经保护作用及长达48小时的治疗时间窗；同时，对氧化应激下血管内皮细胞的凋亡有很好的抑制作用。

然而，红景天苷虽有诸多疗效，但在临床应用上却有诸多缺点。红景天苷是多羟基化合物，分子极性很大，水溶性极好，脂溶性却很差。红景天苷分子的亲水性强而亲脂性弱，一方面不利于药物通过脂质膜，不易被胃肠吸收进入组织细胞，亦不易通过血脑屏障；在另一方面，水溶性强的药物在进入体内后很容易被大量代谢，使药量减少，药效降低，药理活性减弱。由于红景天苷在体内过短的半衰期，需要频繁服药才能保证血药浓度，保持药效。这是开发红景天苷药品所需要面对的问题。

红景天苷是红景天全草或根茎的主要生物活性成分之一，化学名称为2-(4-羟基苯基)乙基-β-D-葡萄糖苷，化学分子式为C₁₄H₂₀O₇，相对分子质量为300.3，为类白色或浅黄色针状结晶，是一种苯乙醇类化合物。近年研究发现红景天苷具有神经保护、清除自由基、调节中枢神经递质、促进神经修复及神经细胞分化等多种神经系统方面的作用，且毒副作用小，在神经系统疾病中的应用前景十分广阔。但目前对红景天苷的研究多停留在临床前研究阶段，剂型也较单一，主要为口服保健品，未真正应用于临床治疗。

红景天苷口服吸收差，大鼠口服给药生物利用度仅为32.1％，主要以原形经肾消除，部分经肝脏消除，体内药代动力学研究显示，大鼠静脉给药后，红景天苷主要分布在肝、肾等组织中，红景天苷在脑中的分布极少，仅在5min时能检测出极低的含量，之后就检测不到红景天苷。

从红景天苷分子结构的角度来考察，其主要包含吡喃葡萄糖及游离的酚羟基等官能团，极性大、分子亲水性强而亲脂性弱(ClogP＝-0.29)，跨膜扩散能力差，不利于通过脂质膜，从而不能有效地分配到肠壁细胞膜，不易被胃肠吸收进入组织细胞和通过血脑屏障，故在体内半衰期短，口服生物利用度差。另一方面，红景天苷进入体内后半衰期短、清除速率较快，进而导致药物在吸收部位的滞留时间减少，甚至在胃肠循环过程中代谢成其苷元对酪醇等物质，从而降低其生物利用度。由此可见，通过结构优化或者剂型改造等手段提高红景天苷在体内吸收的程度是十分必要的。

发明内容

红景天苷药代动力学研究显示，由于红景天苷具有很高的亲水性，导致生物利用度较差，尤其难以通过血脑屏障，在脑中的分布极少，这对于相关神经系统疾病的治疗非常不利。针对现有技术的缺陷，本发明对红景天苷游离酚进行改造，新设计的红景天苷衍生物有较高的血脑屏障透过率，生物利用度提高，可用于开发成各类中枢神经系统疾病的治疗药物。

本发明所提供的化合物为以下通式表示的化合物及其药学上可接受的盐或立体异构体：

其中R⁰为-C_3-8环烷基、4-6元杂环烷基、苯基、萘基或九至十元双环，其中所述的环烷基、杂环烷基、苯基、萘基可被下列取代基所取代：-OH、卤素、三氟甲基或-C_1-4烷基；所述的双环，环与环之间是稠合相连的，而且至少有一个环是芳族环，另一个环为芳族环、环烷基或杂环烷基。