[发明专利]一种4-氯甲基-5甲基-1;3间二氧杂环戊烯-2-酮的制备方法

说明书

本发明提供了一种4‑氯甲基‑5甲基‑1,3间二氧杂环戊烯‑2‑酮的制备方法，该方法以4,5‑二甲基‑1,3间二氧杂环戊烯‑2‑酮(DMDO)为原料，以磺酰氯为氯化剂、二氯甲烷为溶剂，在较低温度下氯化制备4‑氯甲基‑5甲基‑1,3间二氧杂环戊烯‑2‑酮。利用该方法制备4‑氯甲基‑5甲基‑1,3间二氧杂环戊烯‑2‑酮，收率可提高到60％。该方法的生产工艺包括溶解、氯化、洗涤、旋转蒸发、精馏等步骤。利用该工艺所制备的DMDO‑Cl的含量大于98％，且制备工艺简单、制备过程易于控制，能耗、物耗低。

技术领域

本发明涉及一种4-氯甲基-5甲基-1,3间二氧杂环戊烯-2-酮的制备方法。

背景技术

4-氯甲基-5甲基-1,3间二氧杂环戊烯-2-酮(DMDO-Cl)在抗高血压药(合成奥美沙坦、阿齐沙坦等)、半合成抗生素(仑氨西林、普卢利沙星等)，非甾体消炎药(双氯芬酸、布洛芬等)、喳诺酮类抗菌药(诺氟沙星等)、拟肾上腺素药物(甲基多巴等)及其它含羧基基团的药物的结构修饰中得到了广泛应用，市场前景非常广阔。

DMDO-Cl的结构式为

制备4-氯甲基-5甲基-1,3间二氧杂环戊烯-2-酮(DMDO-Cl)一般使用的原料为4，5-二甲基-1,3间二氧杂环戊烯-2-酮(DMDO)。制备技术的关键是选择合适的氯化试剂和氯化条件。根据有关资料报道，制备4-氯甲基-5甲基-1,3间二氧杂环戊烯-2-酮(DMDO-Cl)的氯化试剂有氯气、N-氯代邻苯二甲酰亚胺和N-氯代丁二酰亚胺。使用上述氯化剂最大的问题是收率较低(小于10％)。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种制备4-氯甲基-5甲基-1,3间二氧杂环戊烯-2-酮(DMDO-Cl)的制备方法，利用该制备方法所制备的4-氯甲基-5甲基-1,3间二氧杂环戊烯-2-酮性能稳定、收率高，且制备工艺简单、制备过程易于控制。

为解决上述技术问题，本发明提供一种4-氯甲基-5甲基-1,3间二氧杂环戊烯-2-酮的制备方法，包括以下步骤：

(1)溶解：将100重量份的4,5-二甲基-1,3间二氧杂环戊烯-2-酮加入到450-500重量份的二氯甲烷中，密闭搅拌30-40min，制得溶液；

(2)氯化：将步骤(1)制得溶液的温度降至2-3℃后，缓慢滴加磺酰氯，磺酰氯的滴加速率以反应液温度不超过5℃为标准；磺酰氯的加入量为磺酰氯与4,5-二甲基-1,3间二氧杂环戊烯-2-酮的摩尔比控制在0.98：1为准；磺酰氯滴加结束后，在搅拌状态下控制反应液的温度维持在2-3℃，继续氯化反应6-7h得到含有有机相的反应产物；

(3)洗涤：室温条件下，对步骤(2)得到的反应产物用无离子水进行搅拌洗涤、洗涤后用分液漏斗分离得有机相，将分离得到的有机相再用无离子水进行搅拌洗涤、用分液漏斗分离得有机相，如此洗涤多次，直到有机相pH大于5.5时，向有机相中持续加入质量百分比浓度2％的碳酸氢钠水溶液进行混合，当混合液的pH等于7-7.5时，停止加入上述碳酸氢钠水溶液，对混合液搅拌20-25min后进行分离，将分离得到的有机相用无离子水洗涤一次后进行分离，得到洗涤后的有机相；

(4)旋转蒸发：对步骤(3)得到的洗涤后的有机相进行旋转蒸发，旋转蒸发的温度为65-70℃、绝对压强为1.5-2kPa、时间为30-35min，得到蒸发残留物；

(5)精馏：将步骤(4)得到的蒸发残留物进行精馏，精馏的塔釜加热温度为65-70℃、塔釜顶部的绝对压强低于100Pa、塔板层数不少于16层；

(6)灌装：当步骤(5)的塔釜顶部处的4-氯甲基-5甲基-1,3间二氧杂环戊烯-2-酮的含量大于98％时对其进行灌装，得到4-氯甲基-5甲基-1,3间二氧杂环戊烯-2-酮。