[发明专利]一种阿考替胺衍生物的制备方法有效
| 申请号： | 201910350282.0 | 申请日： | 2019-04-28 |
| 公开（公告）号： | CN109988121B | 公开（公告）日： | 2023-01-03 |
| 发明（设计）人： | 马富;王其旭;胡永铸;李君;崔希林 | 申请（专利权）人： | 梯尔希（南京）药物研发有限公司 |
| 主分类号： | C07D277/56 | 分类号： | C07D277/56 |
| 代理公司： | 江苏圣典律师事务所 32237 | 代理人： | 贺翔 |
| 地址： | 211805 江苏省南京市浦*** | 国省代码： | 江苏;32 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 一种 阿考替胺 衍生物 制备 方法 | ||
1.一种阿考替胺衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)取2-氨基噻唑-4-甲酸酯Ⅱ溶于极性非质子溶剂中，加入1.0～3.0当量的碱后，在0～20℃条件下加入1.0～2.0当量的R1X，室温搅拌4到8小时，得到化合物Ⅲ
(2)取步骤(1)得到的化合物Ⅲ溶于醇中，加入1.0～8.0当量的无机碱，在20-80℃下搅拌2h，再经酸化提纯分离得到化合物Ⅳ
(3)取步骤(2)得到的化合物Ⅳ溶于非极性溶剂中，在冰浴下，加入1.0～2.0当量的缩合试剂，室温反应18-20小时，得到化合物Ⅴ
(4)取步骤(3)得到的化合物Ⅴ溶于有机溶剂中，加入1.0～2.0当量的化合物Ⅵ和1.0～3.0当量的有机碱后在20-80℃下反应过夜得到化合物Ⅶ
(5)取步骤(4)得到的化合物Ⅶ在酸性条件下脱保护后得到化合物Ⅷ
(6)将化合物X与1.0～2.0当量的缩合剂室温反应后得到化合物IX
(7)将步骤(5)得到的化合物Ⅷ与1.0～2.0当量的化合物IX溶于二甲基甲酰胺中，并加入三乙胺，反应两天后得到化合物I，即阿考替胺衍生物
2.根据权利要求1所述的阿考替胺衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的极性非质子溶剂为二甲基亚砜，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，乙腈，吡啶或四氢呋喃。
3.根据权利要求1所述的阿考替胺衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述碱为氢化钠，氢氧化钠，氢氧化钾，双三甲基硅基胺基锂，双三甲基硅基胺基锂钾，三乙胺或吡啶。
4.根据权利要求1所述的阿考替胺衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述R1X为三苯基氯甲烷，苄氯，苄溴，DMT或乙烯基溴。
5.根据权利要求1所述的阿考替胺衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述2-氨基噻唑-4-甲酸酯中甲酸酯为甲酯、乙酯、苄基酯或烯丙酯。
6.根据权利要求1所述的阿考替胺衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述醇为甲醇，乙醇或异丙醇，所述无机碱为氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂或碳酸钾。
7.根据权利要求1所述的阿考替胺衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述有机溶剂为二氯甲烷，二氯乙烷，四氢呋喃，乙腈，二甲基亚砜或N,N-二甲基甲酰胺。
8.根据权利要求1所述的阿考替胺衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(3)和步骤(6)中所述的缩合剂为DCC，HOBT，EDCI或CDI。
9.根据权利要求1所述的阿考替胺衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(4)中所述的有机溶剂为二甲基甲酰胺，二甲基亚砜或乙腈；所述有机碱为三乙胺，三甲胺，二异丙基乙基胺，吡啶或杂氮二环。
10.根据权利要求1所述的阿考替胺衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(5)中所述酸为稀盐酸，三氟乙酸，甲酸，稀磷酸或稀硫酸。
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