[发明专利]用于制备交联的透明质酸产物的方法

说明书

本申请涉及一种用于制备交联的透明质酸产物的方法。通过制造方法提供透明质酸(HA)的有效交联。在该方法中，HA通过在水溶液中开始交联被活化。未反应的交联剂从活化的HA中被除去。活化的HA的交联在不添加任何另外的交联剂下，在液体沉淀介质和沉淀形式的活化的HA的悬浮液中被完成。获得的交联的HA产物展示高的有效交联剂比和其他有利的性质，使得产物可用作植入物以及可用于医学和整容手术中。

本申请是申请日为2014年06月05日，申请号为201480046128.X，发明名称为“用于制备交联的透明质酸产物的方法”的申请的分案申请。

发明领域

本发明涉及多糖的领域。更具体地，本发明涉及将透明质酸(HA)交联和制造交联的HA产物的新的方法。

发明背景

用于医学用途的最广泛使用的生物相容聚合物中的一种是透明质酸(HA)。它是天然存在的多糖，属于糖胺多糖(GAG)的组。HA和其他GAG是带有阴性电荷的杂多糖链，其具有吸收大量水的能力。HA和衍生自HA的产物在生物医学领域和整容领域中被广泛地使用，例如在粘性手术期间和作为皮肤填充剂。

吸水凝胶或水凝胶广泛地被用于生物医学领域。它们通常通过使聚合物化学交联成无限网络来制备。尽管天然的HA和某些交联的HA产物吸收水直到它们完全被溶解，然而交联的HA凝胶通常吸收某些量的水直到它们被饱和，即它们具有有限的液体保持能力或溶胀度。

因为在大部分活的有机体中，HA除了其分子量之外以相同的化学结构存在，所以它给出最少的反应并且允许高级的医学用途。HA分子的交联和/或其他改性是改进其体内耐降解性或耐久性所必需的。此外，这样的改性影响HA分子的液体保持能力。作为其结果，HA已经是许多改性尝试的主题。

当从生物相容的聚合物制备凝胶时，有利地是确保低的交联度以便保持高的生物相容性。然而，常需要更致密的凝胶以具有合适的生物医学效果，并且在这样的情况下生物相容性将常被损失。

涉及植入物的一些已知的软组织填充治疗偶尔遭受植入物或其部分从合意的治疗部位移开的缺点。

WO 87/07898公开用于制备HA膜的方法。应避免任何凝胶形成直到交联步骤，其包括将环氧活化的HA的水溶液干燥成膜。在该方法中固有的是在交联步骤中的所有其他组分必须是挥发性的。

WO 2004/092223公开在大体上不除去环氧化物下，通过干燥HA和环氧化物交联剂的混合物产生交联的HA凝胶的方法。

同样地，WO 2011/109129和WO 2011/109130公开在交联剂的存在下在非变性条件下通过干燥HA产生HA线状物的工艺。

US 5,827,937公开用于制备具有高的交联度的多糖的工艺。

WO 00/046253公开包括两种类型的交联步骤的方法，每一种均在交联剂的存在下，用于提高HA的交联度。

US 2007/0066816公开用于制备双交联的HA的工艺，其包括在两个步骤中分别用环氧化物和碳化二亚胺交联HA底物。

US 6,852,255公开包括交联HA的水溶液随后使交联的HA成型的方法，使交联的HA成型例如通过有机溶剂的添加以沉淀交联的HA。

US 4,716,224涉及用于产生对酶分解具有提高的抵抗性的交联的HA的方法。它提及HA可以在交联剂的添加之前被沉淀。

KR 2007/0004159公开通过使HA在固相中经受在有机溶剂中的交联剂来制备交联的HA的方法。

EP 2 199 308涉及通过在交联剂的添加之前将HA粉末分散在含水乙醇中产生交联的HA的方法。