[发明专利]1-[2-羟基-3-氨基-5-(苄氧基)苯基]-乙酮的制备方法

说明书

本发明公开了1‑[2‑羟基‑3‑氨基‑5‑(苄氧基)苯基]‑乙酮的制备方法，步骤为：(1)将1‑[2‑羟基‑3‑硝基‑5‑(苄氧基)苯基]‑乙酮(II)溶于甲醇中，加入FeCl₃/C，升温至70℃，滴加水合肼水溶液，滴加完毕，反应3‑10h；(2)趁热过滤，滤液减压浓缩至干得固体，加入蒸馏水，调节pH＝3‑4，使固体溶解；(3)调节pH＝8‑9，静置，有晶体析出，过滤得到固体为1‑[2‑羟基‑3‑氨基‑5‑(苄氧基)苯基]‑乙酮(I)；本发明的方法，产品收率90％以上、纯度≥98％，其设备要求低，安全系数高，操作简易，生产成本低，既提高产品纯度和收率，又减少了环境污染。

技术领域

本发明涉及一种合成奥达特罗中间体1-[2-羟基-3-氨基-5-(苄氧基)苯基]-乙酮的制备方法，属于化学合成制药领域。

背景技术

奥达特罗(Olodaterol)，化学名为6-羟基-8-[(1R)-1-羟基-2-[[2-(4-甲氧基苯基)-1,1-二甲基乙基]氨基]乙基]-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮，由德国勃林格殷格翰开发，于2014年7月获得美国FDA批准上市，商品名:Striverdi Respimat，该药是一种长效β₂受体激动剂，适用于慢性阻塞性肺病(COPD)患者。根据临床研究的报道，作为一种每日给药一次的新一代长效β₂受体激动剂，其疗效可维持24h，全身副作用少，使用方便且能够提高患者的依从性，给以气道阻塞为特征的疾病治疗提供一种新的治疗选择。

1-[2-羟基-3-氨基-5-(苄氧基)苯基]-乙酮是合成奥达特罗的关键中间体，目前文献报道的合成该化合物的路线主要有两种：

合成路线一(WO2007093608)

合成路线二(WO2016180349)

路线一使用了价格非常昂贵的催化剂铑碳，且需要加压氢化，原料成本以及设备成本高，操作危险性大，难于工业化生产，其产品纯度只能达到95％；路线二使用铁粉氯化铵还原硝基，收率只有36％，后处理繁琐，产生大量废渣废水，经济性以及环境友好度都不好，目前此方法在制药研发中已被弃用。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种采用价格低廉的催化剂和还原剂，操作简单易行，反应条件温和，环境污染小的一种1-[2-羟基-3-氨基-5-(苄氧基)苯基]-乙酮的制备方法。

本发明的技术方案概述如下：

1-[2-羟基-3-氨基-5-(苄氧基)苯基]-乙酮的制备方法，包括如下步骤：

(1)将1-[2-羟基-3-硝基-5-(苄氧基)苯基]-乙酮(II)溶于甲醇中，加入FeCl₃/C，升温至70℃，滴加水合肼水溶液，滴加完毕，反应3-10h；

(2)趁热过滤，滤液减压浓缩至干得固体，加入蒸馏水，加入盐酸调节pH＝3-4，使固体溶解；

(3)用氢氧化钠水溶液调节pH＝8-9，静置，有晶体析出，过滤得到固体为1-[2-羟基-3-氨基-5-(苄氧基)苯基]-乙酮(I)；

反应式如下：

FeCl₃/C为三氯化铁和活性炭的混合物的缩写。

1-[2-羟基-3-硝基-5-(苄氧基)苯基]-乙酮(II)和甲醇的比例为1kg:20L。

FeCl₃/C中三氯化铁的质量含量为20％；所述1-[2-羟基-3-硝基-5-(苄氧基)苯基]-乙酮(II)与FeCl₃/C的质量比为3.54～0.89：1。