[发明专利]一种阿哌沙班及其中间体的制备

说明书

本发明涉及一种抗血栓药物阿哌沙班及相关中间体的制备方法。具体地，以廉价的对硝基苯胺为原料在碱性条件下与通用试剂5‑氯戊酰氯经过酰胺化‑环合两步一锅煮反应得到化合物I；化合物I与3,3‑二羟基哌啶‑2‑酮在碳酸锂和有机溶剂条件下反应生成化合物II；化合物II与化合物III发生环合‑消除反应生成化合物IV；化合物IV水解得到化合物V，即阿哌沙班。本发明采用的合成方法，工艺路线设计合理，原料便宜易得，不使用昂贵试剂，无苛刻的反应条件，并且反应收率和纯度较高，操作简便，易于规模化生产。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体地，涉及一种新的抗凝血药阿哌沙班的制备方法，以及相关中间体及其制备。

背景技术

阿哌沙班(Apixaban)是百时美施贵宝与辉瑞联合研发的一种抗凝血产品，用于择期髋关节或膝关节置换手术成人患者静脉血栓症的预防。阿哌沙班于2011年3月在欧盟批准上市，并于2012年12月获FDA批准该药在美国上市，2013年获得中国国家食品药品监督管理局颁发的进口药品许可证并在中国上市。

Bristol-Myers Squibb公司于2003年公开的世界专利WO2003/049681中给出了一条使用成本高的含碘有机试剂的路线，总收率只有5.2％，合成路线如路线1。Bristol-Myers Squibb公司于2006年又公开了该药的工艺专利US2006/0069258，以对硝基苯胺为原料，与5-溴戊酰氯通过酰胺化环合反应得化合物5，5经五氯化磷二氯化后，在碳酸锂和氯化锂存在下加热缩合消除得化合物8。另一化合物VI由起始原料对甲氧基苯胺经重氮化后与2-氯乙酰乙酸乙酯发生Japp-Klingmann腙合成反应制得，化合物VI与化合物8经环合-消除反应得到化合物9，9经钯碳氢化还原得到氨基化合物10，10与5-溴戊酰氯通过酰胺化环合反应得化合物IX，最后在N,N-二甲基甲酰胺和甲酰胺中经氨解得目标化合物阿哌沙班，合成路线如路线2。该路线虽然避免使用了用成本高的含碘原料但用到昂贵的钯碳氢化条件，总收率也有一定的提高，但合成路线较长，化合物及成品杂质不易控制；同时还使用大量的5-溴戊酰氯和五氯化磷等不稳定且难后处理的原料，这些不足都限制了工业化生产；最后一步氨解使用了N,N-二甲基甲酰胺作溶剂，溶剂易残留不易除去，使产品很难达到API标准。

路线1

路线2

2010年Auspex Pharmaceuticals公司公开的世界专利WO2010/030983提供了制备阿哌沙班的路线，如路线3：

路线3

该路线中使用含碘原料，成本高，并且Ullmann反应条件苛刻，操作复杂，单步收率低，副产物多，使得路线设计不够合理，总收率较低，不适用于工业化生产。

中国专利公开号为CN101967145(申请日2010.09.09)专利中披露了Apixaban的合成路线，如路线4。该路线以对硝基苯胺为原料在碱性条件下与5-氯戊酰氯经过酰胺化-环合两步一锅煮反应得到化合物6，6以五氯化磷进行二氯化，继而与过量吗啉进行缩合-消除反应得到化合物12，12被硫化钠还原为化合物13，13与5-氯戊酰氯进行酰胺化-环合两步一锅煮反应得到14，14与3经过[3+2]环合-消除反应得到IX，最后氨解得到阿哌沙班。此路线采用一锅法制备，虽然可减少路线但杂质难以控制，产率低，并且消耗过量的吗啉，导致形成作为副产物的二吗啉取代的化合物。其中，二吗啉取代的化合物转化为单吗啉取代的化合物是一项繁琐的工作，从而增加了生产成本。此外，反应中用到大量五氯化磷等不稳定且难后处理的原料，限制其用于工业化生产。

路线4