[发明专利]一种衣壳蛋白组装抑制剂的应用

说明书

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种衣壳蛋白抑制剂在制备抗艾滋病药物中的应用。一种衣壳蛋白组装抑制剂的应用，具体为，在制备抗艾滋病药物中的应用，所述抑制剂为式Ⅰ化合物：或其药学上可接受的盐，具体为，式Ⅰ化合物对CA‑CTD与多肽CAI之间的相互作用有明显的抑制作用；抑制剂式Ⅰ化合物具有抑制HIV‑1病毒复制的能力和明显抑制p24蛋白的产生，可以作为新的抗艾滋病药物的开发。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种衣壳蛋白抑制剂在制备抗艾滋病药物中的应用。

背景技术

人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)是艾滋病(acquiredimmunodeficiency syndrome,AIDS)的病原体。HIV主要有2种亚型：HIV-1和HIV-2，后者具有更高的毒力和传染性，导致了全球大多数国家的HIV感染。艾滋病是全球最为致命的传染性疾病之一，目前仍无法治愈。30年来，经美国FDA批准上市的抗HIV-1药物多达30余种，这些药物的联用(亦被称为高效抗逆转录病毒疗法)更是使得艾滋患者的死亡率大幅下降，寿命得到了极大延长，艾滋病甚至已经被“驯服”成一种慢性传染性疾病。然而，由于存在患者依从性差、药物副作用大和耐药性病毒株等诸多问题，使得艾滋病治疗的效果大打折扣。因此，寻找具有优良特点(比如毒副作用小、便于给药和耐药基因屏障高)的新一代抗HIV-1药物显得非常必要。

HIV-1为逆转录病毒，将RNA和重要的病毒蛋白包裹于衣壳中是该类病毒的重要特征。衣壳由衣壳蛋白(capsid protein,CA)组装而成。近年来，人们逐渐认识到HIV-1衣壳在病毒复制过程中并非是一个“小角色”，而是一个重要的“多面手”：参与病毒的逆转录；病毒基因组的核输入及整合；防止固有免疫效应器的激活[Campbell EM,Hope TJ.HIV-1capsid：the multifaceted key player in HIV-1 infection.Nat Rev Microbiol,2015,13(8):471-483.]。病毒衣壳的组装和稳定性均会影响HIV-1病毒分子的自我复制和感染性，因此，衣壳蛋白成为潜在的药物作用靶点。目前，已经有研究报道了若干靶向CA蛋白的抑制剂，只有Gilead Sciences宣布他们开发的CA蛋白抑制剂GS-CA1进入了临床一期试验[Hilditch L，Towers GJ.A model for cofactor use during HIV-1 reversetranscription and nuclear entry.Curr Opin Virol,2014,4:32-36.]。尽管没有一种CA蛋白抑制剂被批准用于临床，但是这些已经发现的CA抑制剂却有力的证明了CA蛋白是开发抗病毒药物的有效靶点。此外，与HIV-1病毒的其它蛋白相比，CA蛋白序列相对保守。通过构建单点氨基酸残基突变库发现，70％的CA残基在发生突变后，会导致病毒丧失感染性，CA蛋白表现出极度的遗传脆弱性(genetic fragility)[Perrier M,Bertine M,Le Hingrat Q,et al.Prevalence of gag mutations associated with in vitro resistance tocapsid inhibitor GS-CA1 in HIV-1 antiretroviral-naive patients.J AntimicrobChemother,2017,72(10):2954-2955.]。CA的遗传脆弱性能在一定程度上降低耐药性的出现，也提示我们在寻找CA抑制剂的时候，应重点关注CA蛋白遗传脆弱性最为严重的位点。综上所述，CA蛋白是一个理想的药物作用靶点，寻找HIV衣壳蛋白抑制剂，具有重要的临床意义和广阔的应用前景。

发明内容

本发明的目的在于提供一种衣壳蛋白抑制剂在制备抗艾滋病药物中的应用。本发明的技术方案如下：

一种衣壳蛋白组装抑制剂的应用，具体为，在制备抗艾滋病药物中的应用，所述抑制剂为式Ⅰ化合物(TX-1918)或其药学上可接受的盐：