[发明专利]苯唑草酮杂质的合成方法及其应用

说明书

本发明公开了一种苯唑草酮杂质的合成方法，以2,3‑二甲基苯胺为起始原料，经过甲硫化、溴代、氧化、成肟、氯代关环合成3‑[3‑溴‑2‑甲基‑6‑（甲基磺酰基）苯基]‑4,5‑二氢异噁唑，在碱性条件下与1‑甲基‑5‑羟基吡唑发生缩合，合成3‑[2‑甲基‑3‑（1‑甲基‑1H‑吡唑‑5‑氧基）‑6‑（甲基磺酰基）苯基]‑4,5‑二氢异噁唑；本发明还公开了相应产物的一种应用。本发明所提供的合成方法操作简单，过程易于控制，所得产品的收率为40%～80%，所制得的产品可以作为标准品，用于检测和监控苯唑草酮的合成。

技术领域

本发明属于制药领域，涉及一种农药苯唑草酮杂质的合成方法，即3-[2-甲基-3-（1-甲基-1H-吡唑-5-氧基）-6-（甲基磺酰基）苯基]-4,5-二氢异噁唑的合成方法及相应合成产物的应用。

背景技术

药物的生产过程中，经常伴随杂质的生成，其不仅会影响产物收率，而且会影响药品的质量,进而影响到药物的使用。对合成过程中的杂质进行有效的监控对于保证产品质量、收率以及降低杂质对药物有效性的影响起着关键的作用。

苯唑草酮(Topramezone)，化学名为：[3-（4,5-二氢-3-异噁唑基）-2-甲基-4-（甲基磺酰基）苯基] -（5-羟基-1-甲基-1H-吡唑-4-基）甲酮，纯品为白色粉末固体，分子式：C₁₆H₁₇N₃O₅S，分子量：363.39。结构式如下：

苯唑草酮是德国巴斯夫公司最新研发上市的新型4-羟基苯基丙酮酸酯双氧化酶（HPPD)抑制剂玉米田苗后除草剂。它能阻碍类胡萝卜素的合成和叶绿体的光合作用，最终导致含有HPPD酶的杂草白化死亡。对绝大多数的玉米具有良好的选择性，包括常规玉米，甜、糯玉米，目前对玉米的安全性最好。

而目前工业生产中会利用下面的合成路线合成苯唑草酮：

苯唑草酮的合成路线

用上述合成路线进行合成的过程中，发现在极性非质子性溶剂中，1-甲基-5-羟基吡唑和3-[3-溴-2-甲基-6-（甲基磺酰基）苯基]-4,5-二氢异噁唑极易在碱性条件下发生苯环上的取代反应，从而生成3-[2-甲基-3-（1-甲基-1H-吡唑-5-氧基）-6-（甲基磺酰基）苯基]-4,5-二氢异噁唑。上述生成的3-[2-甲基-3-（1-甲基-1H-吡唑-5-氧基）-6-（甲基磺酰基）苯基]-4,5-二氢异噁唑直接影响苯唑草酮的合成收率，而在之前的文献中并没有关于这种杂质的相关报道，因此现有技术中并没有提供措施控制反应条件，避免生成3-[2-甲基-3-（1-甲基-1H-吡唑-5-氧基）-6-（甲基磺酰基）苯基]-4,5-二氢异噁唑 。

发明内容

本发明要解决的技术问题，是提供一种苯唑草酮杂质，即3-[2-甲基-3-（1-甲基-1H-吡唑-5-氧基）-6-（甲基磺酰基）苯基]-4,5-二氢异噁唑的合成方法，以3-[3-溴-2-甲基-6-（甲基磺酰基）苯基]-4,5-二氢异噁唑在碱性条件下与1-甲基-5-羟基吡唑发生缩合，合成3-[2-甲基-3-（1-甲基-1H-吡唑-5-氧基）-6-（甲基磺酰基）苯基]-4,5-二氢异噁唑。该合成方法过程简单，易于控制，收率为40～80%。

本发明的另外一个目的，是提供上述制得的3-[2-甲基-3-（1-甲基-1H-吡唑-5-氧基）-6-（甲基磺酰基）苯基]-4,5-二氢异噁唑的一种应用。它作为标准品，可以用于检测和监控苯唑草酮的合成。

为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案是：

一种苯唑草酮杂质的合成方法，所述杂质为3-[2-甲基-3-（1-甲基-1H-吡唑-5-氧基）-6-（甲基磺酰基）苯基]-4,5-二氢异噁唑，其合成方法包括依次进行的以下步骤：