[发明专利]WDR6在降低甘油三酯水平中的用途

说明书

本申请公开了WDR6在降低甘油三酯水平中的用途。所述用途具体为抑制WDR6活性的试剂在制备用于降低受试者体内甘油三酯水平的产品中的用途。本申请研究发现，WDR6能够通过调节AMPK的磷酸化水平，影响甘油三酯合成途径的关键转录调控因子SREBP1c的成熟体水平，进而调节甘油三酯合成通路，抑制WDR6能够起到改善甘油三酯合成通路的作用。该手段在高脂饮食环境下对脂代谢紊乱的改善明显高于普通饮食或者生理环境。本发明为改善高脂饮食环境下的代谢紊乱，制备降低受试者体内甘油三酯水平的产品提供了一种新途径。

技术领域

本发明涉及生物制药领域，具体涉及脂代谢分子WDR6在降低甘油三酯水平中的用途。

背景技术

脂质代谢紊乱能够引起脂质在体内的异位沉积，导致脂毒性。过量脂质可能累积在肝脏、血管、心肌、甲状腺等组织和器官上，影响正常生理功能。因此，高脂是脂肪肝、肝性疾病、动脉粥样硬化、冠心病、甲状腺疾病的危险因素。高脂使高甘油三酯血症、混合型高脂血症患者脂肪肝、冠心病、动脉粥样硬化等疾病的发病率高于正常人。

肝脏是脂肪代谢的关键器官，甘油三酯(即脂肪)的从头合成、转运以及氧化代谢大都发生在肝脏。因此，过量的脂质摄入会增加肝脏的脂类负荷，导致脂肪肝。因此，降低肝脏的脂质从头合成以及增加脂肪酸的氧化代谢是有效降低肝脏脂质水平的方式。肝脏脂质合成降低以及氧化代谢的增加也能够有效的降低其向机体其他器官的脂质输出，从而达到降低高脂血症、脂质异位沉积的目的。

WDR6是含有WD repeat功能结构域的蛋白质，目前对该蛋白的研究较少，尤其在高脂紊乱环境下，WDR6对AMP依赖的蛋白激酶(AMP activated protein kinase，AMPK)的调节作用，以及对脂质代谢的影响未见相关报道。

发明内容

针对现有技术中存在的缺陷，本发明的目的在于提供WDR6在降低甘油三酯水平中的用途。

本申请研究发现，WDR6能够通过调节AMPK的磷酸化水平，影响甘油三酯合成途径的关键转录调控因子SREBP1c的成熟体水平，进而调节甘油三酯合成通路，抑制WDR6能够起到改善甘油三酯合成通路的作用。该手段在高脂饮食环境下对脂代谢紊乱的改善明显高于普通饮食或者生理环境。

在本发明中，WDR6可以作为靶点用于降低受试者甘油三酯的水平。

一方面，本发明提供了WDR6在降低甘油三酯水平中的用途，尤其涉及抑制WDR6活性的试剂可以降低受试者体内、尤其是肝脏中甘油三酯的水平。抑制WDR6活性的试剂可以用于制备降低甘油三酯水平的产品，如药物组合物。

在一个实施方式中，受试者为体内高脂紊乱的受试者。

另一方面，本发明还提供WDR6作为作用靶点在提高AMPK活性或提高AMPK磷酸化水平(优选为提高AMPK的172位苏氨酸(Thr172)的磷酸化水平)中的用途。AMPK是AMP依赖性的蛋白激酶(AMP activated protein kinase)，其能够感受细胞内的能量水平，是细胞能量代谢的关键调节因子。Thr172的磷酸化是AMPK的活性形式，激活后的AMPK能够提高ATP水平，促进能量消耗，降低甘油三酯水平，WDR6能够抑制AMPKThr172位点的磷酸化，抑制AMPK的活性，增加甘油三酯累积。所以，抑制WDR6活性对AMPK具有激活作用。

在一个实施方式中，本发明提供了抑制WDR6活性的试剂在提高AMPK活性中的用途或者在提高AMPK磷酸化水平、优选为提高AMPK的172位苏氨酸(Thr172)的磷酸化水平中的用途；例如，抑制WDR6活性的试剂可以用于制备提高AMPK活性或者在提高AMPK磷酸化水平(优选为提高AMPK的172位苏氨酸的磷酸化水平)的产品，如药物组合物。

本发明所述的抑制WDR6活性包括部分抑制或完全抑制WDR6活性；例如，抑制、下调、降低或沉默WDR6的基因水平、转录水平或蛋白水平。