[发明专利]作为膀胱灌注药物载体用的氟化壳聚糖及制备方法

说明书

本发明公开了一种作为膀胱灌注药物载体用的氟化壳聚糖，具有如下结构：具有如下所示的含有伯氨基的壳聚糖分子骨架：所述壳聚糖的伯氨基与含氟功能基团之间形成的连接基团为：‑NH‑、‑N＝C‑、‑NHCH2CH(OH)‑、‑NHCH2CH(OH)CH2O‑、以及衍生基团；所述含氟功能基团为含氟脂肪链。本发明提供了一种作为膀胱灌注药物载体用的氟化壳聚糖，其合成工艺身份成熟并且操作简易，合成效率高，周期短，无需繁琐的纯化步骤即可获得高产率的膀胱灌注药物载体，其简易的合成方法为其提供了商业化的良好基础。这类部分氟化表面修饰的壳聚糖具有促药物吸收效果显著、低细胞毒性、合成方法简易及高产率等优点。

技术领域

本发明涉及高分子化学以及医药生物材料技术领域，具体涉及基于氟化物修饰改性的壳聚糖高分子作为膀胱灌注药物载体及其制备方法和应用。

背景技术

膀胱癌是最常见的泌尿肿瘤之一，临床上75％以上的膀胱癌为非肌层浸润型膀胱癌 (NMIBC)，其中30％～80％的NMIBC患者行经尿道膀胱肿瘤切除术(TURBT)后5年内复发，10％～20％的NMIBC患者进展为肌层浸润型膀胱癌。因此，TURBT后辅助灌注化疗或免疫治疗抑制或延缓肿瘤复发已成为膀胱癌临床治疗指南首选方案。虽然TURBT后辅助化疗药物可延缓肿瘤复发，但由于膀胱的生理特性及其黏膜的生理屏障作用，使得传统方式膀胱灌注的药液在膀胱内滞留时间有限、作用时间短、生物利用度低，不能使时间、浓度依赖性的灌注药物发挥显著抗肿瘤作用，无法有效降低膀胱癌复发和进展绝对风险并有效改善预后。

壳聚糖是甲壳质脱乙酰基后的阳离子多糖，具有良好的生物安全特性和优良的黏膜黏附性能，其已被广泛应用于经粘膜给药剂型的设计。文献报道壳聚糖可通过其自身正电荷与皮肤及黏膜表面的阴性电荷作用以及疏水基团的疏水效应产生黏膜粘附，有效的延长壳聚糖溶液中生物活性物质(药物、多肽、蛋白等)在病灶部位的滞留时间，在扩散或壳聚糖降解等后期作用的驱动下，使活性物质从壳聚糖溶液中缓慢释放，从而达到局部皮肤、黏膜的长效缓释效果。

根据常理，壳聚糖貌似可以作为膀胱灌注药物载体以促进灌注药物在膀胱黏膜的生物利用度。但是，发明人通过实验发现，虽然壳聚糖可显著提高灌注药物在膀胱黏膜的生物利用度，但高浓度的壳聚糖同时会引起严重的膀胱黏膜、上皮损伤，严重限制了其作为膀胱灌注药物载体的临床应用。

因此，开发一种可改善灌注药物生物利用度的膀胱灌注药物载体，提高膀胱灌注治疗效果，同时低毒性的产品是具有挑战性的研发方向。

发明内容

本发明提供了一种作为膀胱灌注药物载体用的氟化壳聚糖，其合成工艺身份成熟并且操作简易，合成效率高，周期短，无需繁琐的纯化步骤即可获得高产率的膀胱灌注药物载体，其简易的合成方法为其提供了商业化的良好基础。这类部分氟化表面修饰的壳聚糖具有促药物吸收效果显著、低细胞毒性、合成方法简易及高产率等优点。

为解决此等技术问题，本发明提供了如下技术方案：一种作为膀胱灌注药物载体用的氟化壳聚糖，具有如下结构：具有如下所示的含有伯氨基的壳聚糖分子骨架：

所述壳聚糖的伯氨基与含氟功能基团之间形成的连接基团为：-NH-、-N＝C-、-NHCH₂CH(OH)-、-NHCH₂CH(OH)CH₂O-、以及衍生基团；

所述含氟功能基团为含氟脂肪链。

作为膀胱灌注药物载体用的氟化壳聚糖的一种优选方案：所述含氟功能基团为七氟丁酸、全氟庚酸或19F癸酸。

作为膀胱灌注药物载体用的氟化壳聚糖的一种优选方案：所述氟化壳聚糖为氟化程度达到37％-45％的七氟丁酸氟化壳聚糖盐酸盐。

作为膀胱灌注药物载体用的氟化壳聚糖的一种优选方案：所述氟化壳聚糖为氟化修饰程度为18-25％的全氟庚酸氟化壳聚糖盐酸盐分子。