[发明专利]一种7-酮石胆酸的精制方法

说明书

本发明公开了一种7‑酮石胆酸的精制方法，其包括以下步骤：7‑酮石胆酸粗品先在酸催化下与醇成酯，得到的7‑酮石胆酸酯粗品在混合溶剂中精制后，再在碱性条件下水解，得到7‑酮石胆酸精制品。本发明的精制方法反应条件温和、操作简单、所用试剂廉价易得、成本较低、纯化效果明显，适合工业化生产。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种7-酮石胆酸的精制方法。

背景技术

熊去氧胆酸(UrsodeoxycholicAcid，UDCA)，化学名称3α,7β-二羟基-5β-胆甾烷-24-酸，是名贵中药熊胆的主要成分。本品可促进内源性胆汁酸的分泌，减少重吸收；拮抗疏水性胆汁酸的细胞毒作用，保护肝细胞膜；溶解胆固醇性结石；并具有免疫调节作用。临床上，熊去氧胆酸主要用于治疗胆结石类疾病及慢性肝病，尤其在溶解胆固醇型胆结石方面具有很好的疗效。随着人们对熊去氧胆酸的深入研究，熊去氧胆酸的临床应用越来越广泛，其市场需求量也越来越大。

UDCA的天然来源是活熊取胆或熊胆汁，方法操作复杂，有违人文道义和动物保护原则，并且天然熊胆的来源日趋减少，因此UDCA的人工合成及半合成研究具有重要的价值和意义。目前，较为成熟的熊去氧胆酸合成工艺以鹅去氧胆酸(Chenodeoxycholic acid，CDCA)为原料，经氧化后得到7-酮石胆酸(7K-LCA)，然后再还原得到熊去氧胆酸，合成路线如下：

其中，CDCA氧化为7K-LCA可以采用的氧化剂有NBS、溴素、次氯酸钠及有机铬盐等，但不论采用哪种氧化剂，在CDCA的7位羟基被氧化的同时，有部分3位羟基也会被氧化生成CDCA双氧化物(结构式如式I所示，以下简称双氧化物)。在下一步还原过程中，双氧化物会被部分还原为UDCA的杂质H(结构式如式II所示)，而杂质H与熊去氧胆酸的性质非常接近，过量的杂质H很难再通过精制的办法除去。因此，控制7K-LCA中双氧化物的含量对于减少杂质H的引入、提高UDCA质量至关重要。

发明内容

本发明为了解决7K-LCA中双氧化物含量过高的问题，提供了一种7K-LCA的精制方法，该方法能有效的去除双氧化物，从而可以减少UDCA中杂质H的含量。本发明的精制方法反应条件温和、操作简单、所用试剂廉价易得、成本较低、纯化效果明显，适合工业化生产。

7-酮石胆酸和CDCA双氧化物在结构上只有3位基团不同，且两者均含有羧酸基团，极性较大，导致两者极性差别不大，直接用溶剂精制很难将两者分离开。本发明先将两者在酸性催化下与醇成酯，两者成酯后的极性差别增大，然后在混合溶剂中进行精制，利用两者成酯后的溶解性差别将两者分离开，然后7-酮石胆酸酯在碱性条件下水解成7-酮石胆酸。

具体而言，其包括如下步骤：

(1)将7-酮石胆酸粗品溶于醇中，室温下滴加浓硫酸，维持室温搅拌反应，反应结束后，分离得到7-酮石胆酸酯粗品；

(2)将步骤(1)得到的7-酮石胆酸酯粗品溶于酯类溶剂中，滴加烷烃类惰性溶剂，待固体完全析出后，过滤得到7-酮石胆酸酯精制品；

(3)将步骤(2)得到的7-酮石胆酸酯精制品加入到碱水中，进行水解反应，反应完全后，反应液用盐酸调pH至2～3，室温搅拌1～2小时，过滤，固体用水洗至中性，干燥得到7-酮石胆酸精制品。

作为优选的方案，本发明方法步骤(1)中所述的醇选自甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种，优选甲醇。

进一步的，本发明方法步骤(2)中所述的酯类溶剂选自乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯中的一种或者多种，优选乙酸乙酯。

优选地，本发明方法步骤(2)中所述的烷烃类惰性溶剂选自C₅-C₁₀烷烃中的一种或多种，包括石油醚、戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷，优选正庚烷。