[发明专利]一种取代吡啶并[3,4-b]吡嗪-2(1H)-酮化合物、其制备方法和用途

说明书

本发明涉及一种用作ATR抑制剂的取代吡啶并[3,4‑b]吡嗪‑2(1H)‑酮化合物、其制备方法、药物组合物及其在治疗ATR激酶相关疾病中的用途。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，并且具体地涉及一种用作ATR抑制剂的取代吡啶并[3,4-b]吡嗪-2(1H)-酮化合物、其制备方法、药物组合物及其在治疗ATR激酶相关疾病中的用途。

背景技术

真核细胞基因组完整性由DNA损伤应答(DDR,DNADamage Response)的复杂信号转导通路及多个DNA修复机制保护。与该机制相关的蛋白例如直接识别异常DNA结构的蛋白与DNA双链断裂检查点相关的MRN(MRE11-Rad50-Nbs1)复合物，与单链DNA检查点相关的复制蛋白A(RPA,Replication Protein A)，还有募集并激活DDR通路上游的调节因子—共济失调毛细血管扩张突变基因和Rad3相关蛋白(ATR)。

ATR属于磷脂酰肌醇-3-激酶样激酶(PIKKs)家族，是DNA损伤检查点的重要成员。当受刺激后，ATR可被外源或内源DNA损伤和复制压力(如复制叉压力、DNA双链断裂和烷化剂等)激活，通过磷酸化多种底物(Chk1、WRN、SMARCAL1和FANCI等)，将DNA损伤信号传导到下游靶蛋白，启动应激系统：调节细胞周期进程，产生细胞周期阻滞，稳定复制叉，诱导DNA修复并且最终导致细胞存活或细胞凋亡程序。因此肿瘤细胞对DNA修复途径中ATR介导的损伤修复有着很大地依赖性。在约70％的肿瘤细胞中存在ATM以及P53等基因的突变，造成ATM-P53通路的修复功能受损，使得受损的肿瘤细胞更加依赖ATR-Chk1-cdc25通路传导DNA受损信号，该通路抑制细胞周期中的S或G2期，暂停细胞周期功能进行损伤修复，使细胞缓解复制应激压力，并且在去除应激源之后重新开始复制。

由于ATR通路促进细胞存活，因此开发ATR抑制剂可以抑制肿瘤细胞的修复功能、增强存在ATM-P53通路功能缺失的肿瘤细胞对DNA损伤修复抑制的敏感性，有助于解决化疗药物因损伤修复导致的耐药问题，可以用于治疗基因突变或化疗耐药的肿瘤患者。另外，由于ATR基因与细胞辐射敏感性相关，利用人工的方法进行ATR基因敲除或下调ATR基因的表达，或通过ATR抑制剂与放疗联用可以增强肿瘤患者对放疗的敏感性，例如可以用于治疗辐射抗拒导致的放疗失败的肿瘤患者。

目前已经报道了一些ATR抑制剂(例如WO2010073034、WO2016030320、WO2017121684、WO2017202748)，但本领域仍然亟需新的ATR抑制剂，特别是具有高活性以及其他优异性质的ATR抑制剂。

发明内容

在一方面，本发明提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药：

其中：

R¹选自氢、C_1-6烷基和卤代C_1-6烷基；